SDF―1CXCR4轴及其抑制剂AMD3100调控Tip内皮细胞成血管效应研究进展.docVIP

SDF―1CXCR4轴及其抑制剂AMD3100调控Tip内皮细胞成血管效应研究进展 　　【摘要】 SDF-1/CXCR4轴近年来被广泛研究，它在调控Tip内皮细胞迁移及成血管等过程中起着重要的作用。AMD3100为SDF-1/CXCR4轴的抑制剂，可以选择性抑制SDF-1与CXCR4结合，在血管形成中受到广泛研究。本文对SDF-1/CXCR4轴及其抑制剂AMD3100在调控Tip内皮细胞成血管效应中的最新研究进展进行综述。 　　【关键词】 SDF-1/CXCR4轴； Tip内皮细胞； AMD3100； 血管形成 　　doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.5.087 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2017）05-0160-03 　　近年来Tip内皮细胞在血管新生中的作用日益成为人们研究的热点，通过调控它的功能进而正性或负性影响新生血管的进程，这对缺血性疾病、肿瘤疾病等都有着重要的意义。 　　1 Tip内皮细胞及血管形成 　　新生血管形成是一个复杂的过程，它起始于胚胎发育期中胚层的血管内皮祖细胞（endothelial progenitor cells，EPCs），通过它增殖、迁移、聚集等形成初级血管丛，这一过程被称为血管发生（vsaculogenesis）。再通过初级血管网进一步生长、分化、塑型等，形成不同等级的动静脉、毛细血管网等，这一过程被称为血管形成（angiogenesis）。同时EPCs也在血管内皮损伤后的修复中起着重要作用[1]。它可以迁移到缺血损伤、炎症及肿瘤组织中形成新生血管，并分泌多种生长因子，包括血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）、白细胞介素-8（nterleukin-8，IL-8）等促进新血管形成过程和组织再生[2]。其中VEGF-A起着关键作用，它与VEGFR2结合并激活Dll4/Notch信?通路，使原处于休眠状态的内皮细胞转化为Tip内皮细胞，作为整个新生血管的开端。Tip内皮细胞也叫尖端细胞，最初是由Kurz等[3]在鹌鹑胚胎细胞血管发生的最前端发现的。随后由Gerhardt等[4]于2003年提出Tip内皮细胞这一概念。它是一种独特的内皮细胞，具有高度迁移能力但无增殖性，可伸出大量的丝状伪足到周围组织中充分接受各种生长因子、化学信号的刺激，调控新生血管的数量和生长方向。且这些丝状伪足可与邻近的Tip内皮细胞相互识别并融合，进而形成稳定的血管连接。而Tip内皮细胞之后的部分被称为茎细胞（stalk cell），它构成了出芽血管的体部且在VEGF-A促进下具有增殖性，使新生血管向下生长。Yana等[5]研究证实，通过Tip内皮细胞产生的Ⅰ型膜结合型基质金属蛋白酶（membrane type Ⅰ metal loprotease，MTI-MMP）来水解内皮基底膜，从而在血管生芽起始阶段给茎细胞提供生长所需的空间生成管腔，进而形成结构完整、功能健全的血管，即管腔化（tubulogenesis）的过程。它的发现也证实了茎细胞是在Tip细胞带领下增殖分化，从而形成新的血管。有研究证实，Dll4/Notch信号通路对Tip内皮细胞的伪足形成和迁移能力有一定的抑制作用，并可调节VEGF因子的表达，降低其活性，以调控新生血管的稳定[6]。最近的研究表明，活化的转录因子Nrf2能够阻断内皮细胞中的PI3K/AKT信号通路，进而引起Dll4-Notch通路功能受到抑制，促进Tip内皮细胞在新生血管中出芽[7]。此外有研究证实，存在于茎细胞内的Notch受体的另一配体Jagged-1，能够抑制Notch/Dll4信号通路，从而确保从Tip内皮细胞向茎细胞生长的血管萌芽过程顺利进行[8]。通过VEGF-VEGFR/Dll4-Notch/Jagged1-Notch三组信号通路使Tip内皮细胞和茎细胞的相对数目处于一个平衡状态，保证了正常的血管新生过程。 　　2 SDF-1/CXCR4轴 　　趋化因子属于细胞因子大家族中的亚家族，它可以通过与靶细胞上合适的跨膜G蛋白受体结合促进细胞的聚集和迁移。根据其N端前两个半胱氨酸在氨基酸序列中的位置，趋化因子可以分为四种亚型：（X）C，CC，CX3C and CXC[9]。趋化因子CXC的配体SDF-1，又名CXCR12或前B细胞刺激因子（Pre-B cell stimulatory factor，PBSF），是第一个被证实在造血、心脏发育、血管形成、神经发育和组织干细胞形成中其重要作用的因子[10]。SDF-1最早是在小鼠骨髓基质细胞分泌的产物中被发现的。现已