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STAT3在恶性肿瘤耐药中研究进展 　　【摘要】信号转导和转录激活子3（STAT3）是信号转导子和转录激活子家族的重要成员，在肿瘤的增殖、分化、凋亡、耐药等方面有着重要作用，持续激活的STAT3可导致肿瘤细胞生长失控，凋亡抑制，免疫逃逸，耐药性产生。STAT3在耐药细胞中的过表达提示其参与并增强了肿瘤的多药耐药。本文对STAT3在恶性肿瘤的多药耐药方面的研究进展做一简要综述。 　　【关键词】STAT3，恶性肿瘤，耐药 　　【中图分类号】R969【文献标识码】B【文章编号】1005-0019（2015）01-0576-02 　　信号转导和转录激活子（signaltransducersandactivitorsoftranscriptions，STAT）家族是一种存在于胞浆通过激活可转入核内结合DNA的蛋白家族，其在细胞中起到传递信号和启动基因转录的双重作用，特别是STAT3，对肿瘤的发生、发展及预后均有重要作用，已被公认是一种癌基因[1]。其中磷酸化STAT3的异常表达使肿瘤具有耐药性，因此检测肿瘤中STAT3的水平可用来评价治疗效果，抑制其表达会逆转肿瘤的多药耐药[2]，有关这方面的研究已获得了一定的成果。 　　1 STAT3概述 　　STAT3是Danell在1990年在做干扰素方面研究时发现的，在1994年作为IL-6信号传递的急性期反应因子而被提纯[3，4]。它的编码基因主要位于人17号染色体q21.2，它的分子量为84-113kDa，由约750～850个氨基酸组成，自然状态下存在三种异构体一STAT3a，STAT3p和STAT3y。其结构可分为6个功能区[5]：氨基端的保守序列、卷曲螺旋区、DNA结合域、SH2结构域、连接区域、竣基端的转录激活区。在正常组织中，STAT3的活化是瞬时的、受严格调控的。STAT3的异常持续活化与众多肿瘤的增殖、分化、转移、凋亡、耐药等关系紧密。 　　2 STAT3信号通路 　　STAT3位于胞浆中，存在于细胞膜表面的STAT3通路特异性受体可与多种细胞外信号相结合，使羧基端转录激活区的酪氨酸磷酸化从而激活胞浆中的STAT3，活化的STAT3相互作用而形成二聚体或四聚体，而后转入核内诱导与肿瘤细胞的增殖、凋亡、转移等相关基因的转录。目前发现的可激活STAT3的胞外信号包括：（1）表皮生长因子（EGF）、血小板源生长因子（PDGF）等生长因子；（2）如白介素6（IL-11）、抑瘤素M（OSM），睫状神经营养因子（CNTF）、白血病抑制因子（LIF）和瘦素（Leptin）等细胞因子；（3）v-Src，v-Abl等非受体酪氨酸激酶；（4）促甲状腺素（TSH），巨噬细胞炎症蛋白质1（MIP-1）等G蛋白。STAT3下游的靶基因主要包括：负调免疫应答的因子（如IL-10，VEGF，TGF-β等），细胞增殖、凋亡、周期相关的基因（bcl-xl，cyclinD1，mcl-1，suivivin，cyclinE等）以及转移相关基因（MMP-2，MMP-9等）[6，7]。它们促使肿瘤增殖、耐药、抑制细胞凋亡、诱导血管生成和逃逸免疫监视。 　　3 STAT3与肿瘤 　　STAT3在人类的多种恶性肿瘤中存在异常激活与过度表达现象，实验研究发现在多数恶性肿瘤细胞中STAT3的表达量较正常组织细胞明显增高，包括头颈鳞癌、皮肤癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、消化道恶性肿瘤等，肿瘤的生长、分化、转移、预后等与其表达水平联系紧密。Grandis等[8]试验中对19例头颈鳞癌患者癌组织与癌周粘膜上皮及7例非癌患者粘膜上皮的STAT3表达进行检测，结果癌组织与癌周上皮组织中STAT3的表达分别是非癌患者粘膜上皮的10.6与8.8倍；免疫组化显示非癌患者p-STAT3的表达局限于粘膜上皮基底层细胞，而在癌旁粘膜表达于上皮全层，在癌组织中则呈过表达。因此可推知，STAT3异常激活是头颈鳞癌发生中的早期事件。LauraPedranzini[9]等应用化学致癌二步法诱导STAT3缺乏的小鼠皮肤癌发生，结果STAT3缺乏的小鼠对化学致癌诱导具有完全性抵抗。近期有实验研究发现在使用致癌物诱导小鼠肺癌模型实施前选择性删除其肺上皮STAT3，出现肺部损伤及炎症，增加K-Ras诱导的成瘤现象和突变，然而在成功建立小鼠肺癌模型后，删除其肺上皮STAT3可抑制肿瘤细胞增殖，若同时删除小鼠肺部STAT3和致瘤的K-Ras的表达，则损伤、炎症、成瘤现象会加重，而肿瘤的生长受到抑制。由此可见，STAT3在致癌物作用下通过保持肺内环境稳态抑制了肺癌的发生，而在肿瘤发生后又通过加速细胞生长而促进肿瘤细胞增殖[10]。因此STAT3在肿瘤发生发展过程中的作用可能是具有多重性。 　　4STAT3与肿瘤耐药 　　肿瘤耐药性的产生对化疗的效果有着