第十三章 细胞衰老和凋亡1.pptVIP

三、细胞凋亡的分子调控机理 ●线虫(C.elegans)是研究细胞凋亡的理想材料，可以直接观察不同发育时期某些细胞群的定期死亡，现以发现10几种与细胞凋亡有关的基因。研究发现ced3,ced4基因促进细胞凋亡，ced9基因阻止ced3/ced4的激活，抑制细胞凋亡。（→）Ced3哺乳类同源物是ICE(Interleukin-1-converting enzyme)，即Caspase1 ●Caspase家族与凋亡 ●Bcl-2家族、线粒体与细胞凋亡 Caspase家族与凋亡 ◆Caspase家族 在哺乳类找到的一组与ced-3基因同源的基因，构成一个家族，即Caspase家族。 Caspase活性位点是半胱氨酸(Cysteine)，裂解靶蛋白位点是天冬氨酸残基后的肽键，因此称为Cysteine aspartic acic specific protease，即Caspase ◆Caspase活化 ◆胞外信号分子诱导的细胞凋亡途径 Caspase活化 Caspase自身以非活化的Procaspase存在，其激活则需在两个亚基的连接区的天冬氨酸位点进行切割（裂解活化），结果产生了由两个亚基组成的异二聚体，此即具有活性的酶。 胞外信号分子诱导的细胞凋亡途径 ◇凋亡信号通路 当细胞接受凋亡信号分子后，凋亡细胞表面信号分子受体相互聚集并与细胞内的衔接蛋白(Adaptor protein)结合，这些衔接蛋白又募集Procaspases聚集在受体部位，Procaspase相互活化并产生级联反应，使细胞凋亡 ◇Caspases活化后，作用底物： 裂解核纤层蛋白，导致细胞核形成凋亡小体； 裂解DNase结合蛋白，使DNase释放，降解DNA形成DNA Ladder; 裂解参与细胞连接或附着的骨架和其他蛋白，使凋亡细胞皱缩、 脱落，便于细胞吞噬； 导致膜脂PS重排，便于吞噬细胞识别并吞噬。 Bcl-2家族、线粒体与细胞凋亡 ◆Bcl-2是一种原癌基因，是ced-9在哺乳类中的同源物，能抑制细胞凋亡；与线粒体及内质网膜相结合；Bcl-2蛋白的羧基末端有一穿膜的结构域；Bcl-2家族成员的基因中，常常含有三个保守的Bcl-2同源区，即BH1，BH2和BH3，这三个区域是调节凋亡所必需的结构。 ◆Bcl-2、线粒体与细胞凋亡 Bcl-2、线粒体与细胞凋亡 ◆当Caspase8活化后，它一方面作用于Procaspase3，另 一方面使bcl-2裂解成2个片段，其中含BH3结构域的C-端片段被运送到线粒体，与Bcl-2/Bax的BH3结构域形成 复合物，导致细胞色素C释放。CytC与胞质中Ced4同源物Apaf-1(凋亡蛋白酶活化因子apoptosis protease activating factor)结合并活化Apaf-1，活化的Apaf-1再活 化Procaspase9，最后引起细胞凋亡 a 正常T细胞杂交瘤细胞 b 凋亡细胞(扫描电镜) c 凋亡细胞(透射电镜) (扫描电镜) 2002年10月7日英国人悉尼·布雷诺尔、美国人罗伯特·霍维茨和英国人约翰·苏尔斯顿，因在细胞程序性死亡方面的研究获诺贝尔诺贝尔生理与医学奖。 Sydney Brenner H. Robert Horvitz John E. Sulston * * * * 第十三章 程序性细胞死亡与细胞衰老 ●细胞衰老（cellular aging ） ●细胞凋亡（apoptosis） 第一节 细胞衰老 细胞衰老又称为老化，通常指生物发育成熟后，在正常情况下随着年龄的增加，机能和结构发生退行性变化，从而趋向死亡的不可逆现象。 细胞衰老的特征 细胞衰老的分子机理 一、细胞衰老的特征 （一）形态变化 二、细胞衰老的分子机理 （一）差错学派 差错学派认为细胞衰老是各种细胞成分在受到内外环境的损伤作用后，因缺乏完善的修复，使“差错”积累，导致细胞衰老。 代谢废物积累学说：脂褐质的积累 大分子交联学说：DNA交联和胶原交联 自由基学说 体细胞突变学说：突变积累和功能基因的丧失 DNA损伤修复学说 （二）遗传学派 遗传学派认为衰老是遗传决定的自然演进过程，一切细胞均有内在的预定程序决定其寿命。 细胞有限分裂学说：Hayflick界限 重复基因失活学说：延迟衰老 衰老基因学说：衰老基因 1、细胞有限分裂学说 “Hayflick”极限，即细胞最大分裂次数。 L.Hayflick (1961)报道，人的成纤