神经干细胞治疗老神经系统疾病的现状和展望.docVIP

PAGE PAGE 5 神经干细胞治疗老年神经系统疾病的现状和展望 马东周 柴锡庆 神经干细胞（Neural Stem Cells, NSCs）是具有增殖、分化并能增殖自身的细胞。长期以来，人们一直认为成体脑内不存在NSCs，成年CNS的神经元是终末分化细胞，不可再生。1992年Reynolds和Weiss［1］首先自成年鼠纹状体中分离出NSCs，从而突破了成年组织不可再生的观点，为CNS功能的重建和再生带来希望。 1 NSCs的分布 干细胞（stem cells）是指有多种分化潜能和自我更新能力的细胞，如造血干细胞、胚胎干细胞、皮肤干细胞和消化干细胞等，成体脑组织中NSCs的存在是1992年Reynold等［1］首先发现的。以后人们通过原始神经组织细胞表达的结构蛋白－Nestin（标志物），标志检测到NSCs在CNS分布广泛，如室管膜下区、海马齿状回颗粒细胞层下层、纹状体、隔、脊髓和大脑皮层等［2］。Magavi等［3］认为，室管膜睫状细胞可能是NSCs的来源。一般认为，成体脑中的NSCs主要分布于室下区和海马两个特定区域［4］，但也有人认为NSCs普遍存在于脑组织中，而不是几个散在的区域［5］。 2 NSCs的生物学特性 NSCs具有两个显著的生物特性：一是具有高度的自我更新能力，能够重复进行有丝分裂，产生大量子代细胞；二是在一定条件下可以分化成神经细胞和神经胶质细胞（包括星形胶质细胞和少质胶质细胞）。有人认为［6］ 作者单位：056002 邯郸，河北工程学院附属白求恩医院 神经外科（马东周）、神经内科（柴锡庆） 其增殖方式有两种：A. 对称分裂（symmitic cell division），形成两个相同的子干细胞；B. 非对称分裂（asymmetic cell division），即干细胞分裂后的两个子细胞一个为干细胞，而另一个为祖细胞，祖细胞在外界刺激因子的作用下可以向多个细胞系的终末期分化。 3 NSCs的增殖、分化和迁移 NSCs的增殖、分化受体内、外环境中多种复杂因子的调控和影响。Meltzor和Svendsen等［7、8］认为，NSCs和神经祖细胞的发育过程中，外源信号（尤其是所接触部位的外源信号）的影响，导致NSCs和祖细胞分化为所移植区域相似的细胞。外源信号的作用分两种：一是选择性控制，即信号只能调节干细胞的存活和增殖，而不影响其它细胞的分化方向；二是指导作用，特异性指导干细胞、祖细胞向特定谱系分化。 实验研究证明，NSCs的增殖、分化和迁移与细胞外基质有非常密切的关系，这些基质包括：各种胶原、可溶性细胞因子、化学介质、蛋白多糖、糖蛋白、肽类、脂肪酸和各种小分子物质等。如有的学者［9］应用胎儿来源的神经细胞进行培养，细胞在碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）的刺激下可分裂和增殖，对单个细胞进行克隆实验，获得了一个克隆细胞系；这个细胞系可以在培养的条件下扩谱，通过免疫化学研究证明此细胞有多种方向的分化潜能。 4 NSCs治疗CNS疾病的研究现状及前景 4.1 NSCs治疗帕金森病的研究 目前，NSCs治疗帕金森氏病（PD）的方案有二：一是细胞移植或细胞替代；二是NSCs作为基因治疗的载体。 Bjorklund等从人胚胎的腹侧中脑内分离出黑质细胞并植入PD患者脑中，结果发现有一半以上的患者症状明显改善，而且效果持续存在。Thor Ostenfeld等［10］发现，移植术后10天，PD患者被移植的神经元仍然存活着，并且持续产生多巴胺。最近有人设想通过诱导PD病变本身的NSCs进行增殖分化，如此实验获得成功，那么PD的治疗将不再是医学难题。然而，诱导NSCs向多巴胺能神经元分化的条件十分复杂，目前尚处于探索阶段。相信人们终将诱导出与内源性DA神经元理化性质完全性同的细胞。 传统的载体细胞分为三大类：即细胞系、元代神经元和原代非神经元。它们作为载体均有自身的缺点，如免疫排斥反应和成瘤的危险性等。NSCs是最理想的载体细胞，较易用经典的途径转入目的基因，植入体内后根据所处的环境分化成相应的细胞，并与宿主形成突触联系。目前，NSCs用于体外传导神经递质合成酶酪氨酸羟化酶的基因用于治疗PD已有报道。另外，已经发现多种神经营养因子对DA能神经元有明显的保护作用，其中EGF（表皮生长因子）和bFGF(碱性成纤维生长因子)对DA能神经元的保护作用相对特异并且显著［11］。如将这些神经营养因子导入NSCs，DA能神经元的状态将改善，DA能神经元病变的发展和衰亡将被阻止，甚至可促使病变DA能神经元的结构和功能恢复。 4.2 NSCs与缺血性脑损伤 无论发育期还是成年CNS都存在NSCs，成年CNS中一定数量的NSCs以休眠、不增殖状态存活于脑内并受CNS调控。当CNS受损或变性时，细胞内环境发生改变，NSCs被激活，从而进行