A型肉毒素治疗偏头痛的进展.docVIP

PAGE PAGE 1 A型肉毒素治疗偏头痛的进展 （作者：小方药师） A型肉毒素介绍 肉毒素是肉毒杆菌中分泌的一种蛋白质，是世界上最毒的毒素之一，约1g的肉毒素毒气足以导致100万人丧生[1]。肉毒素家族有8个亚型（A, B, C1, C2, D, E，F，G），各个亚型都能通过阻止神经肌接头的神经元突触前乙酰胆碱的释放而导致肌肉的麻痹。A型肉毒毒素是所有亚型中药理效力最强的，其作用具有剂量依赖和可逆性等特点，当作用于肌肉时，6小时后即可出现肌力减弱。然而，完全的麻痹和明显的临床效果的出现则通常在7天内[2]。 A型肉毒毒素由美国旧金山的scott医生于1972年首先应用于眼科的，当时用于治疗斜视。随着研究的不断深入，其在眼科领域的治疗取得令人鼓舞的成果。86年眼科医师琼.卡拉索在治疗斜视的时候意外的发现病人眼部的皱纹神奇的消失了，从此将A型肉毒素引入了除皱领域，使得美容界发生革命性变化[3]。1998年,Binder等[4]发现在使用A型肉毒素除皱美容的同时,患者的偏头痛得以缓解,从而首先报道了A型肉毒素临床治疗偏头痛的可能。自此之后，关于A型肉毒素治疗偏头痛的临床研究方兴未艾，引起了多个国家研究者的浓厚兴趣。 2010年7月， Botox在英国被批准用于治疗每个月头痛症状至少持续15天或偏头痛至少持续8天的成人患者，以预防这些患者慢性偏头痛的发作。这样英国成为第一个可运用肉毒素注射剂Botox的国家，也意味着传统治疗偏头痛的方法被突破。2010年10月，美国FDA也批准Botox用于治疗慢性偏头痛。FDA表示,慢性头痛患者在每个月的绝大部分日子里都会头痛,而对于那些每个月头痛天数14d的患者来说,没有太大必要使用这种药物 。Botox用于慢性偏头痛时每12周给药1次，在头颈部多处肌内注射，推荐剂量为155U，需在约30个位点注射，每个位点5U(0.1ml)。 2009年5月，Botox（中文商品名保妥适）获我国国家药监局批准用于医学美容，目前说明书的适应症中尚未加入偏头痛（其适应症有：用于眼睑痉挛，面肌痉挛等成人患者及某些斜视，特别是急性麻痹性斜视、共同性斜视、内分泌肌病引起的斜视及无法手术矫正或手术效果不佳的12岁以上的斜视患者。）。国产A型肉毒毒素(衡力)由兰州生物制品研究所研制, 每支100U。 2，A型肉毒素治疗偏头痛的机制 2.1 松弛肌肉和对肌梭的作用 近年来也有众多试验表明，A型肉毒素松弛颅周肌肉和对肌梭的作用也可能是治疗偏头痛的机制之一[5]。A型肉毒杆菌毒素是革兰氏阳性梭状芽孢杆菌在无氧条件下繁殖过程中产生的一种外毒素,它是神经毒素、血凝素和非血凝素蛋白的复合体, 由重链(约100kDa)和轻链（50kDa）组成,并由一个二硫键连接,重链具有与周围胆碱能神经元内高度选择性结合位点,可使整个毒素渗入到突触中,轻链则具有神经元内作用,囊泡被溶解毒素进入胞浆,能阻断神经末梢钙离子介导的乙酰胆碱释放,产生化学性失神经支配,从而缓解肌肉痉挛[6]。但肉毒毒素的阻断作用不影响乙酰胆碱的产生,数月后,产生的神经接头和轴突代替了无功能的神经肌肉接头,又重新恢复了神经功能[7],恢复其神经支配,所以容易复发,平均3个多月又需重新注射。A型肉毒杆菌毒素只选择性作用于外周胆碱能神经末梢,抑制乙酰胆碱释放,同时该毒素一般不能通过血脑屏障,故重复注射也无明显毒副作用。Rosales等证明在给鼠股二头肌注射A型肉毒素后,梭内肌纤维和梭外肌纤维都萎缩了,两者的动作电位也被阻断了。A型肉毒素降低肌张力的效果不仅导致目标肌肉的瘫痪,而且还抑制了脊髓反射,从而抑制过度的三叉神经血管反射,缓解偏头痛症状[8]。 2.1 抑制神经肽的释放 谷氨酸通过外周传入纤维的谷氨酸受体刺激局部伤害性神经元引起疼痛。局部炎症能增加伤害性感觉神经末梢谷氨酸受体的数目，P物质同样也是是中枢神经系统致痛物质。A型肉毒素对谷氨酸和P物质的释放有抑制作用。Cui等通过在一个甲醛诱导的炎症性疼痛模型鼠中以剂量依赖方式注射BTX,发现谷氨酸盐和P物质在疼痛感受细胞中的释放被抑制了[9]。 降钙素基因相关肽(CGRP)在神经源性炎症和偏头痛中扮演重要角色。一个模型探索了在氯化钾或辣椒素激活的情况下,培养的三叉神经元中CGRP分泌情况,虽然A型肉毒素不影响三叉神经元的CGRP基础分泌,但A型肉毒素能抑制因激活而导致的CGRP分泌增加[10]。Lassen等发现在偏头痛患者中静脉应用CGRP能成功诱发出偏头痛,因此提出了CGRP和偏头痛的因果关系[11]。一项Ⅱ期的随机对照试验[12]显示, CGRP抑制剂MK20974(telcagepant,一种治疗偏头痛的代表新药)在治疗偏头痛急性期较安慰剂有明显优越性,与曲坦类相当。因此A型肉毒素通过抑制神经肽(谷氨酸、P