肿瘤及神经系统疾病的表观遗传机制.pdfVIP

项目名称： 肿瘤和神经系统疾病的表观遗传机制 首席科学家： 裴钢 中国科学院上海生命科学研究院 起止年限： 2005.12 至 2010.11 依托部门： 中国科学院 科研中国[www.SciE]收集于网络，仅供参考 一、研究内容 关键科学问题 本项目将探索和回答：细胞内DNA甲基化和染色质修饰的表观遗传谱式的建 立及其动态平衡的维持机制；表观遗传信息对基因的选择性表达和对生命活动的 调控机制；表观遗传失调在肿瘤和神经退行性疾病发生、发展中的作用机制。 研究内容 本项目组织了国内优秀团队，分四个部分八个课题，开展从基础到临床，临 床到基础两个方向的研究，将细胞增生性疾病（肿瘤）和（神经）细胞退行性疾 病与正常生命活动过程的表观遗传学研究有机结合起来。 第一部分采用模拟正常生理状态的细胞、动物模型，从分离筛选调控染色质 修饰的因子出发，研究细胞如何建立和维持表观遗传谱式的机制，阐明负责细胞 增殖、分化与功能特化的关键基因在染色质水平上的转录调控规律。 第二部分从基础和病理两个方面研究肿瘤细胞去分化及无节制增殖的表观 遗传学基础，揭示肿瘤发展的不同阶段DNA甲基化和染色质重塑的异常及其动态 变化。 第三部分研究神经细胞生长、分化和死亡过程的表观遗传调控机制，揭示神 经退行性疾病发生、发展各阶段中重要功能基因DNA甲基化、组蛋白修饰及染色 质重塑的动态变化特征，研究引起神经细胞定向分化及病变的环境因素对表观遗 传网络的影响。 第四部分针对正常细胞生长分化与疾病状态下基因组甲基化谱式重编的普 遍性和重要性，以表观基因组平台和生物信息学分析为手段，结合基础和临床研 究资料，规模化系统鉴定发生表观遗传调控异常的疾病相关基因，确定这些基因 在药物筛选与诊断治疗方面的意义。 本项目四个部分，分别侧重于表观遗传学基础问题、肿瘤细胞去分化与增生、 神经退行性疾病中神经元的分化与死亡和高通量生物信息学分析，进行较系统的 表观遗传学研究，既突出重点，又相互促进。 二、预期目标 总体目标： 本项目瞄准肿瘤与神经退行性疾病的表观遗传学基本问题，整合国内优秀团 队，通过从基础到临床，临床到基础二个方向的研究，从染色质水平上揭示表观 遗传调控缺陷及其动态变化与胃癌、结肠癌、乳腺癌等肿瘤及以老年痴呆症为代 表的神经退行性疾病发生、发展的关系；阐明引起相关功能基因发生表观遗传调 控紊乱的关键信号分子、途径及网络；绘制一个正常生长分化过程中细胞响应内 外因子变化而发生分化、功能特化及死亡，连接受体、转录因子、转录调控顺式 元件及染色质修饰酶的运行通路，从而建立研究病理变化的参照系统；获得一批 科研中国[www.SciE]收集于网络，仅供参考 有自主知识产权的重要成果，以期发现一些针对几类重要肿瘤和神经退行性疾病 的药物作用靶点，为这些人类重大疾病的预防、诊断作出贡献。 五年目标： 1．形成三个针对相关重大疾病表观遗传学分子基础的研究体系： 1）从分子、细胞到动物水平，研究生长发育过程中参与表观遗传调控的因 子、途径及相互作用网络，建立生理状态下表观遗传调控研究的理论模 型，作为疾病状态下表观遗传调控研究的参照体系。 2）鉴定表观遗传调控紊乱的肿瘤相关基因并阐明它们影响细胞去分化和 无节制增殖的作用机理。 3）神经元生长、分化与死亡过程中，在信号转导分子作用下实现功能基因 表观遗传调控的分子基础，鉴定逆转表观遗传调控异常的关键位点。 2 ．鉴定三种以上可供相关肿瘤、神经退行性疾病诊治的重要标识物，发现一些 潜在新药开发靶点，申请5项以上发明专利。 3 ．在国际一流杂志（IF10）发表论文 8 篇以上，在有影响力的杂志（IF5） 上发表论文50篇以上。 三、研究方案 总体研究思路 本项目围绕关键科学问题，利用多种细胞、动物模型和大量临床标本，采用 分子生物学、细胞生物学方法，结合和发展高通量表观遗传组学和生物信息学分 析技术，开展从基础到临床，临床到基础两个方向的研究，将细胞增生性疾病（肿 瘤）和（神经）细胞退行性疾病与正常生命活动过程的表观遗传学研究有机结合 起来。力争在肿瘤和神经退行性疾病发生、发展