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药物代谢研究的意义与应用 1 药物代谢的基本过程与作用 药物代谢广义上包括药物的吸收、分布、代谢和 排泄过程,狭义则是指药物的化学结构改变, 即药物的 生物转化, 它是药物从体内消除的主要方式之一。药 物在体内的生物转化主要有2个步骤: 第一步代谢反应 称为Ⅰ相反应, 药物经氧化、还原或水解后连接某些 基团( - OH、- N H2 、- SH、- CO2 H 等) , 使得药物极 性和亲水性增强;第二步反应称为Ⅱ相代谢反应, 药物 与一些大分子内源性物质(如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫 酸等) 结合或经甲基化、乙酰化后排出体外。 药物一般先经Ⅰ相反应再发生Ⅱ相反应, 但有时也 可以反过来。 肝脏是药物代谢的主要器官, 但也有部分药物代谢 在肺、肾脏、血浆、皮肤、胃肠道和其他组织器官中 进行。有些药物在肝内及肝外均有代谢, 如氨基比林、 红霉素、环磷酰胺和阿糖胞苷等, 而有些药物的部分 代谢过程仅在肝外的特定组织中进行, 如维生素D3 的1 位羟化仅在肾脏进行 由于外源性物质种类繁多, 因此 催化药物代谢的酶亦有所不同, 有着各自特异性的底 物。 近半个世纪的研究发现：催化Ⅰ相反应的酶主要 有细胞色素P450 酶系 (CYP450)、含黄素的单氧化酶 （FMO）、单胺氧化酶(MAO)、荧光氨基脲敏感的胺 氧化酶(SSAO)、乙醇脱氢酶、乙醛脱氢酶、黄嘌呤氧 化酶等, 主要分布在细胞内质网; Ⅱ相代谢反应的催化 酶包括UDP-葡萄糖醛酸转移酶(UGT)、谷光甘肽S-转 移酶( GST)、酪氨酸硫化转移酶(ST)、N-乙酰转移酶 (NAT)及多种甲基转移酶, 主要分布在细胞质。其中 CYP450 是人体内最重要的代谢酶。 目前已发现500多种CYP450同工异构酶,但根据其 在肝脏内的分布及对药物的作用, 只有少数几种同工酶 参与大多数药物的代谢: 如CYP1A、CYP2A6、YP2B6、 CYP2C、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A。其中 CYP3A 家族是肝脏内含量最多的代谢酶, 同时还分布在胎盘、 子宫、肾脏和肺部等器官, 参与近50 %药物的体内代谢。 药物经代谢后其作用一般会降低或完全消失。但也 有一些药物经代谢后药理作用或毒性(包括致突变、致癌、 致畸作用) 反而增强。 某些前体药物，如左旋多巴、依那普利、 阿德福 韦酯、泰诺福韦、缬更昔洛韦、奥美沙坦酯、帕瑞昔 布等需要在体内经生物转化后才能发挥药理作用。 2 研究药物代谢的意义 2.1 了解药物的体内过程预测人体内代谢特征 进行药物代谢的研究可以了解药物的代谢途径及参 与药物生物转化的酶, 所产生的代谢物是否具有药理活性 和毒性且药物对代谢酶是否有抑制或诱导作用, 从而预测 药物在人体内的代谢特征, 及可能影响药物性质的理化、 基因、病理因素, 为正确的筛选新药及合理应用提供理论 依据。 若对药物的体内代谢及其可能的相互作用没有详尽 的了解可能导致治疗失败, 发生毒副反应甚至患者死亡。 由于药物代谢在很大程度上决定了大多数药物的药动学 特征及生物利用度, 对其进行透彻的研究是安全、有效、 合理用药的前提。 2.2 研究药物相互作用的机制 药物在体内相互作用包括药效学相互作用及药动学 相互作用。大多数情况下, 选择联合用药是为了利用其 药效学的协同作用或减少副作用, 但却往往伴有吸收、 分布、代谢、清除环节药动学的相互作用。这其中, 代 谢酶的诱导和抑制对药物作用的影响最为显著, 约占到 药动学相互作用的 40 % 。 药物代谢过程的相互作用对药效和毒副反应的影 响很大, 须从多个方面综合考虑, 如药物与酶发生作用 的性质; 抑制或诱导作用的强弱; 药物经此酶代谢的程 度; 治疗指数高低;代谢产物的活性等, 以确保用药的安 全和有效。 2.2.1 酶诱导　 重复给药可使CYP450数量 (合成增加或降解减少) 和活性增加。这种诱导作用将导致代谢产物增加,肝脏 生物转化增加, 药物半衰期缩短, 药效减弱及产生耐性。 当多种药物合用时, 若其中有药物可诱导参与其代谢的 酶, 不但使其他药物代谢加快, 也妨碍母药发挥药理活 性使药物疗效降低,故应考虑适当增加给药剂量。如利 福平对CYP3A4的诱导分别使沙奎那韦和利托那韦AUC 下降80 %和35 %；对同时服用口服避孕药的妇女, 乙炔 雌二醇或炔诺酮的生物利用度下42% 。