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多晶型研究 中国药科大学药剂学教研室 柯学 1998年夏，Abbott生产的Norvir 出现溶出度不合格的现象，最终导致该胶囊从市场上撤出。 经研究发现， Ritonavir在该胶囊中以一个以前未知的热力学上更稳定的新晶型出现，这个新晶型在水醇介质中的溶解性比原晶态低50%，从而呈现出难溶的特征。 付出相当的代价后,利用活性成分第2种晶型的Norvir新配方最终开发成功而上市。 Contents 晶态物质 晶态物质是由组成物质的分子、原子、离子在三维空间有序排列， 具有周期性排列规律。晶态物质又被称为晶体。 非晶态物质 非晶态物质是指分子、原子、离子在三维空间无序堆积而成 晶体在自然界普遍存在，有的具有多面体外形，而大多数则是在此由无数小的晶体颗粒取向随机地结合在一起、不具有多面体外形的多晶体 1798年M.H.克拉普罗特发现方解石和文石的组成都是碳酸钙，方解石属于三方晶系 ，是在较低温度下形成的，文石属于正交晶系，是在较高温度下形成的。 多晶型的发展 多晶现象（polymorphism） 同一种元素或化合物在不同条件下生成结构、形态、物性完全不同的晶体的现象称为多晶现象。 晶型的不同可能影响到的物理性质 概念之一 three polymorphs of ethyl maltol 所谓构象是指: 一个分子围绕碳-碳单键旋转而产生的原子在空间的不同的排列方式 概念之二 晶核生长模式图 概念之三 多晶型在药物研究中的重要意义 影响固体制剂的成型： 多晶型药物由于表面自由能的差异，造成结晶颗粒之间的结合力不同，影响药物的流动性及压片硬度、片重差异、含量均匀度和物理稳定性。 同时，在生产过程中，无定形粒子的松密度较小，表面自由能高，也容易造成凝聚性、流动性差，弹性变形性强等问题。 影响稳定性： 生物利用度好的磺胺-5-甲氧嘧啶晶型II混悬在水中，转化为生物利用度差的水中稳定型III 甲基泼尼松，其II型当暴露在一定温度湿度条件下可产生降解，而I型则比较稳定。 影响质量： 溶出速率是考察固体药物制剂质量的重要参数之一，不同晶型的同一药物由于溶解度的差异性，将导致药物溶出速率的显著不同。如法莫替丁A晶型片溶出速率小于B晶型片。 在对固体或半固体制剂进行分散、研磨、制粒、喷雾干燥等制备中，均存在热和溶剂的过程，因此极容易产生晶型的变化，从而影响制剂的质量。 美国生产的胰岛素混悬型注射液： 速效胰岛素锌混悬液——无定形物小颗粒，快速吸收 胰岛素锌混悬液——7份结晶+3份无定形物，中度延效 长效胰岛素锌混悬液——只用结晶，吸收缓慢，长时间延效 同一药物不同晶型之间的生物利用度有显著差异 无味氯霉素(氯霉素棕榈酸酯) A型 B型 C型 无定形 同一药物不同晶型之间的生物利用度无显著差异 药物多晶型现象普遍存在，但并非所有多晶型药物就必定显示出显著差异的生物利用度。 如法莫替丁是组胺H2受体阻滞药，存在两种晶体，一种是高熔点A型，一种是低熔点B型。经10名受试者（两组）分别口服A、B型法莫替丁片40毫克后检测，结果发现，两种晶型片剂的生物利用度无显著差异（P0.05） 一种药物的多种固体形态的发现不仅能为确定最佳药物固体形式提供更大的选择空间,而且还能获得知识产权保护。 阿德福韦酯---抗乙肝病毒药物 美国吉尔利德(Giliead)公司在我国申请了该药的四种晶型及晶型制备工艺，开展了一场 “专利圈地运动”。 正大天晴：E晶型原料及胶囊 这种新晶型（E型）与同类药物贺维力(阿德福韦酯A晶型)比较，生物利用度为贺维力的104.7% 英国葛兰素公司的抗溃疡药Zatac，晶I型专利到期后又发现了目前作为药物使用的晶II型，通过申请新的专利将其保护延长。目前在世界范围内，雷尼替丁药物每年的销售额高达24亿英磅，从中不难看出多晶型在制药业中的重要作用。 * * 药物的多晶现象不容忽视！ ritonavir，利托那韦，单独或与