凋亡与自噬相互关系在类风湿关节炎中研究进展.docVIP

凋亡与自噬相互关系在类风湿关节炎中研究进展 　　【摘 要】 凋亡和自噬作为程序性细胞死亡的两种形式，二者相互联系又相互区别，凋亡和自噬的异常状态与类风湿关节炎的发生、发展密切相关。对于二者相互作用的研究不仅可以进一步揭示类风湿关节炎发生、发展的潜在机制，而且为其治疗和预防提供了新的思路。结合近年来国内外研究进展，就凋亡与自噬的相互关系在类风湿关节炎中的作用进行综述。 　　【关键词】 关节炎，类风湿；凋亡；自噬；p53；Beclin1；TNF-α；p62；综述 　　类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以持续性滑膜炎症、系统性炎症和关节不可逆损伤为特征的自身免疫性疾病。当前，RA的病因及发病机制尚不明确。但是RA的发生与遗传易感、环境和免疫系统紊乱等多重因素共同作用密切相关。现有研究表明，细胞凋亡与细胞自噬的异常状态与RA的发生密切相关[1-2]。 　　1 凋亡与自噬的关系 　　1.1 凋 亡 细胞凋亡，即Ⅰ型程序性细胞死亡（PCDⅠ），是指细胞在一定的生理或病理条件下，遵循自身的程序，自己结束其生命的过程。这一过程涉及一系列细胞形态学变化，如细胞核浓缩，片段化和质膜皱褶泡化，以及凋亡小体。同时，细胞凋亡伴随诸多生化改变，包括线粒体外膜透化（MOMP）、半胱天冬酶-3、半胱天冬酶-6、半胱天冬酶-7的激活以及分解代?x水解酶的活化。 　　1.2 自 噬 细胞自噬，即Ⅱ型程序性细胞死亡（PCDⅡ），是指真核细胞内降解自身细胞器和其他大分子的过程。此过程中首先形成自噬膜，自噬膜大多由细胞内线粒体或内质网膜脱落形成，有时细胞质膜和高尔基体膜也会参与自噬膜的形成；随后，自噬膜将细胞内不需要的蛋白质和细胞器包裹起来，形成自噬体；之后，自噬体和细胞内溶酶体共同形成自噬溶酶体，其中的酶可将蛋白质和细胞器水解成为小分子物质供细胞再次利用。由于细胞器与蛋白质进入溶酶体的方式不同，所以自噬可以分为3种形式：巨自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬。 　　1.3 凋亡与自噬的相互关系 凋亡与自噬的比较见表1。凋亡与自噬的关系可分为3种情况：①自噬为凋亡所需[3]：自噬的发生先于凋亡且自噬可增加凋亡的活性；细胞程序性死亡可以被自噬抑制剂抑制，但不能被凋亡抑制剂所抑制[4]。②凋亡与自噬互相拮抗[5]：凋亡可以被自噬抑制，从而促进细胞存活，在抑制自噬后，细胞对凋亡信号的敏感性提高。③自噬和凋亡可相互转化，但其机制还不清楚[3]。 　　2 凋亡与自噬在RA中的作用 　　RA的病理特点为滑膜异常增生，以及之后的软骨和骨破坏。RA成纤维样滑膜细胞（RA-FLS）定位于关节滑膜内膜衬里层，能够产生多种炎性细胞因子、趋化因子和基质降解酶，参与关节炎症和骨质破坏的发生，因此RA-FLS的异常增生在RA发病机制中发挥重要作用[6]；同时，RA-FLS凋亡抵抗造成了细胞死亡数目减少，异常增殖增多的情况。 　　目前，有证据表明细胞凋亡抵抗是由于细胞自噬起到了保护细胞的作用，且自噬通路的持续刺激、凋亡水平的下调进一步引起RA-FLS的过度活化及分化[7]。细胞自噬在RA-FLS中发挥的作用目前尚不清楚，其与细胞死亡通路之间的关系也不明确。但有研究表明，自噬可能是通过缓解RA-FLS内质网应激压力促进细胞存活[7-8]。Xu等[9]发现，RA滑膜衬里层自噬作用增强，且与RA-FLS凋亡抵抗呈正相关，这说明自噬抑制RA-FLS凋亡；同时该研究还发现，利用肿瘤坏死因子-α（TNF-α）刺激RA-FLS可诱导内质网应激增加，同时可使细胞自噬增强，从而清除胞质内未折叠或错误折叠的蛋白，抑制滑膜细胞的凋亡而促进生存。Shin等[7]研究发现，利用毒胡萝卜素刺激RA-FLS后自噬增加，凋亡减少；当用Beclin1 siRNA抑制自噬后，RA-FLS对内质网应激诱导凋亡的易感性增强。 　　由此可见，自噬和凋亡的平衡状态在这一系列变化中起着重要作用，因此我们要从分子机制探讨二者在RA中的关系。 　　2.1 p53 p53是目前研究最多的抑癌基因之一，其对细胞凋亡和自噬都有调控作用。当机体遇到缺血缺氧、DNA损伤以及原癌基因异常表达等情况时，p53会被激活，其通过上调促凋亡基因的表达，促进细胞凋亡的发生[3]。在细胞自噬中，p53发挥双重调节作用；细胞核中的p53促进自噬，胞质中的p53抑制自噬[10]。 　　研究发现，RA患者滑膜组织中的p53发生了基因突变[11]。Takatori等[12]研究发现，缺失p53基因小鼠的滑膜细胞增长显著增加，同时凋亡明显减少；还发现在RA患者的p53突变率较高的滑膜组织中白细胞介素-6（IL-6）的含量也增高，这说明p53可能参与调节IL-6的过表达。已知IL-6是一种促炎症细胞因子，作为一种重要介质也参