神经毒剂的作用机理制药本科农药毒理学教学课件.ppt

4 . AChE的功能 　Ach是昆虫胆碱能突触的神经递质，在完成信息传递（动作电位）后被AChE分解 CH3COOC2H4N+(CH3)3 　　　　 CH3COOH＋HOC2H4N(CH3)3 反应式：E＋AX EAX AE A＋E 第一步　可逆反应　形成复合体E·AX Kd = ——　解离常数、亲和力常数； K+1结合速率常数；K-1解离速率常数；Kd愈小， E·AX 愈大（亲合力愈大） 第二步　酶乙酰化反应，放出X（胆碱）取决于K2， K2速率常数（ K2 大，易放出X） 第三步　水解反应，脱乙酰化反应，放出乙酸，酶恢复， 水解速率常数K3，快，（1/几－ 1/100msec）。 　结合部位 阴离子部位 疏水基部位 电荷转移复合体 　　　　　　　 吲哚苯基结合部位 　催化部位 （酯动部位）—丝氨酸羟基 　相邻组氨酸的咪唑基活化丝氨酸－OH 　诱导反应，整个反应很快，仅2－3msec ⑴磷酸酯类(RO)2P-O-R：如久效磷、磷胺、敌敌畏 ⑵一硫代磷酸酯(RO)2P-O-R’（硫逐）：如对硫磷、甲基对硫磷、 (RO)2P-S-R’（硫赶）： 氧化乐果、内吸磷 ⑶二硫代磷酸酯(RO)2P-S-R’：乐果、马拉硫磷、甲拌磷(3911) ⑷膦酸酯类(RO)2P—R’：如敌百虫 ⑸硫代膦酸酯 (RO)2P—R’：苯硫磷 ⑹(硫代)磷酰胺类： 甲胺磷、乙酰甲胺磷 1. 酶活性的抑制： 　E＋PX　　　 PX·E 　　　　PE　　　P＋E 第一步 形成可逆性复合体（ PX·E 存地时间短） 依靠抑制剂与酶活性区之间的亲和力形成抑制剂络合物。 1. 酶活性的抑制： 第二步 酶磷酰化反应 利用P原子的亲电性攻击酶的丝氨酸上的羟基。磷酰化反应实质上是有机磷酸酯与AChE中的亲核基OH-之间的亲电反应, 且亲电性反应与X基团(PX)的分离是同时进行的，P原子亲电性愈强，对酶抑制能力愈强，X基团分离能力愈大。 　 K2磷酰化反应速率常数　很快 2. 烟碱及烟碱类杀虫药剂的作用机理 烟碱类： 选择性：对昆虫比对哺乳动物有更强的毒性作用。 由于吡虫啉对昆虫nAChR的结合能力要比脊椎动物的高1000倍以上。 这类杀虫剂所作用的nAChR的位点不同，其N位未被取代的亚胺基作用于哺乳动物nAChR的α2β4 亚单位，而杀虫剂分子中带负电荷的部分则作用于昆虫的nAChR的阳离子亚单位。 田间试验已验证了这类杀虫剂的毒性具有选择性。 日本渔民发现海滩上死的异足索沙蚕(环形动物门、毛足纲、沙蚕科)能使蚊、蝇致死。 20世纪60年代开发兴起的一种新型仿生杀虫剂。生物活性和作用机制类似天然化合物沙蚕毒素的一类高效安全的杀虫剂。 四、 乙酰胆碱受体毒剂 3. 沙蚕毒素类杀虫药剂的作用机理 四、 乙酰胆碱受体毒剂 3. 沙蚕毒素类杀虫药剂的作用机理 1934年日本新田清三郎(S. Nita)从中分离到活性物质，命名为Nereistoxin，简称NTX，对脊椎动物具神经麻痹作用。 1962年桥木确定其化学结构 1965年日本武田药品工业株式会社，第一个NTX类杀虫剂----巴丹，这也是人类历史上第一次成功利用动物毒素进行仿生合成的杀虫剂。 杀虫双、杀虫环等同类药物。 3. 沙蚕毒素类杀虫药剂的作用机理 巴丹及沙蚕毒素是乙酰胆碱受体的拮抗剂。 在昆虫体内NTX降解为1，4-二硫酥糖醇(DTT)的类似物，从二硫键转化而来的巯基进攻乙酰胆碱受体(AChR)并与之结合，从而阻断了正常的突触传递 。 对nAChR的作用：显著地抑制了神经节的突触后膜电位(EPSP)，使其阈值增加，同时使突触前膜放出的神经递质减少，另外电降低了突触后膜对乙酰胆碱Ach的敏感性，从而阻断了正常的突触传递。 杀虫环：占领了AChR以后，中断了突触后膜的去极化，神经递质被阻。 3. 沙蚕毒素类杀虫药剂的作用机理 该类药剂还可对mAChR起作用，这与对nAChR的作用相反，对nAChR的作用是竞争性阻断，而对mAChR起作用则引起兴奋，产生去极化而阻断，这两种相反的作用可能在不同剂量水平时分