有机残留检测方法学验证方案一.docVIP

CAL-MVP 盐酸厄洛替尼有机残留检测方法验证方案 第 PAGE 1 页 共 NUMPAGES 12 页 审核人/日期： 1 目的 确保盐酸厄洛替尼有机残留检测方法准确、重现并耐用，为建立检验操作程序提供依据。 2 范围 盐酸厄洛替尼有机残留检测方法方法学验证。 3 验证小组成员及职责 成员 姓名 部门 职务 工作分工 负责人 刘晓红 分管质量 副总 批准验证方案 审核 张加明 QA QA科长 负责对方案及报告进行型式审核 组长 邓福英 QC QC科长 组织协调和实施验证工作 组员 QC 检验员 检测验证的分析工作 组员 QC 检验员 检测验证的分析工作 4 验证依据 ICH Q2 QC-SMP014 5 验证内容 5.1 验证可接受标准 项目 指标 方法专属性 稀释剂空白实验 不干扰样品测试 溶剂混合实验 分离度大于1.5 系统适用性 理论塔板数 大于10000 重复进样各溶剂峰面积的RSD% 小于10.0% 对称因子 0.8-1.2 分离度 大于1.5 检测限 符合S/N=3(+ 1)：1 定量限 符合S/N=10(+ 1)：1 线性测定 相关系数大于0.99 方法耐用性 色谱条件略有变化情况下测试，各溶剂峰分离度大于1.5 重复性(RSD%) 小于10.0% 加入实验 符合S/N=3(+ 1)：1 方法准确度（回收率） 90.0%～110.0% 中间精密度 小于10.0% 5.2 测试方法的验证 5.2.1 色谱条件 仪器：Agilent 7890气相色谱仪（带Agilent 7694顶空进样器）QC-097 色谱柱：DB-624 (30m×0.53 mm×3μm） 柱温：初温40℃，维持5分钟，以每分钟20℃升温至220℃，维持3分钟。 汽化室温度：200℃ 检测器温度：300℃ 检测器：FID 流速：3.0ml/分钟 分流比：1：1 进样量：3.0ml Agilent 7694顶空进样器 时间参数：平衡时间30分钟，加压时间0.5分钟，充环时间0.2分钟，压力平衡时间0.2分钟，进样时间1分钟。 温度参数：平衡温度80℃，定量环120℃，输送管温度130℃。 5.2.2 验证内容 5.2.2.1 工艺中用到的有机溶剂有甲醇、乙醇、丙酮、一氯甲烷、二氯甲烷、异丙醇、正己烷、苯、二甲基甲酰胺、甲苯和三乙胺。三乙胺为原料M2可能残留的有机溶剂，因中间体Z2的后处理过程经过多次水洗，且成品制备过程中加入盐酸成盐，系统pH值约为2左右，故关键起始原料M2中可能残留的三乙胺在成品中没有存在的可能性。故我们对关键起始原料中除三乙胺以外的Ⅱ类溶剂、中间体及成品制备过程中用到的所有溶剂，即二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、丙酮，采用气相顶空进样法在成品进行研究与控制（方法学验证一）。 5.2.2.2 一氯甲烷为成品制备过程中产生的副产物，考虑到一氯甲烷常温下为气体，我们通过购买一氯甲烷甲醇溶液作为对照品来测定样品中一氯甲烷的含量。因一氯甲烷对照品为甲醇溶液，会干扰成品中甲醇的测定，以及方法学验证一中溶剂N,N-二甲基乙酰胺会干扰N,N-二甲基甲酰胺的测定，故我们另建系统对成品中的一氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺和苯进行研究与控制（方法学验证二）。 5.2.2.3 因存在样品效应，正己烷回收率不能达到80%～120%，故在试生产阶段转给合川时，将溶剂正己烷，成品中不进行检测，在中间体Z2中进行单独控制（方法学验证三）。 5.2.3 验证用样品、试剂及结果概要 5.2.3.1 有机溶剂及残留允许限度见下表： 溶剂名称 ICH指南的分类 ICH限度指标 内控指标 一氯甲烷 无毒理数据 600ppm（USP467） 600ppm 乙醇 Ⅲ类 5000 ppm 5000 ppm 丙酮 Ⅲ类 5000 ppm 5000 ppm 异丙醇 Ⅲ类 5000 ppm 5000 ppm 甲醇 Ⅱ类 3000ppm 3000ppm 正己烷 Ⅱ类 290 ppm 290 ppm 甲苯 Ⅱ类 890 ppm 890 ppm 二氯甲烷 Ⅱ类 600 ppm 600 ppm N,N-二甲基甲酰胺 Ⅱ类 880ppm 880ppm 三乙胺 Ⅱ类 290ppm 苯 Ⅰ类 2ppm 2ppm 5.2.4 溶液配制 5.2.4.1 贮备液 甲醇贮备液：精密称取甲醇0.75g，置装有适量稀释剂的100ml量瓶中，加稀释剂使溶解并稀释至刻度，摇匀，备用。 乙醇贮备液：精密称取乙醇1.25g，置装有适量稀释剂的100ml量瓶中，加稀释剂使溶解并稀释至刻度，摇匀，备用。 异丙醇贮备液：精密称取异丙醇1.25g，置装有适量稀释剂的100ml量瓶中，加稀释剂使溶解并稀释至刻度，摇