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含蒽醌类中药毒性研究及其进展 　　[摘要] 蒽醌类化合物（anthraquinones）是大黄、何首乌、决明子、芦荟等植物的主要活性成分，药理作用广泛，如泻下、抗菌、保肝利胆等。目前，含有蒽醌的中药或中成药广泛应用于便秘、慢性肾功能衰竭等多种疾病，但是由于服用含蒽醌成分的中药而引起大肠黑病变的报道日益增加，蒽醌类化合物的毒性越来越受到人们的重视。本研究总结了近年来对蒽醌毒理作用的基础及临床研究，对其在消化系统、泌尿系统、生殖系统中的毒性进行综述，为临床合理应用含有蒽醌的中药或中成药制剂提供参考。 　　[关键词] 蒽醌类化合物；毒性；中药 　　[中图分类号] R285 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2014）12（b）-0160-04 　　蒽醌类化合物（anthraquinones）广泛分布于蓼科、豆科、鼠李科、茜草科、百合科等植物中，另外还存在于低等植物地衣和菌类的代谢产物中。该类物质主要包括大黄素、大黄酸、大黄素甲醚、大黄酚及芦荟大黄素等。蒽醌类化合物药理作用广泛，如泻下、抗菌、抗病毒、抗癌、明目、促智、抗衰老、抗诱变、抗紫外线、保肝利胆等。蒽醌类化合物是许多中药如大黄、何首乌、决明子、芦荟、番泻叶的主要活性成分，但是同时也存在一些安全问题，在临床上已经有不良反应的病例报道。鉴于蒽醌类化合物表现出的毒性，国内外对含蒽醌类化合物的物质进行了一些动物毒性试验研究，本研究对蒽醌类药物在人及动物中表现出的毒性进行了综述。 　　1 蒽醌类药物的毒性 　　1.1 消化系统毒性 　　1.1.1 肠毒性 　　糖苷的形式是天然存在的，不能被胃酸破坏，在小肠中被吸收后在肝脏中水解为糖及蒽醌类衍生物，再经血液从大肠分泌入肠腔中，或直接由小肠转运到大肠。蒽醌苷在大肠中被水解，刺激大肠神经从而加强蠕动，亦可抑制Na+-K+-ATP酶，减少大肠对水及Na+的重吸收，从而发生泻下作用[1]。肠毒性是蒽醌类泻药的主要毒性。 　　1.1.1.1 MC与蒽醌类泻药的关系 长期使用含蒽醌的植物性泻药会造成大肠黑变病（melanosis coli，MC）。所谓大肠黑变病是指大肠黏膜表面有褐色素沉着，显微镜下可表现为黏膜下层巨嗜细胞胞浆中含褐色质颗粒，是一种非炎症性的、代谢性、良性、可逆性疾病。目前大多数学者认为便秘和长期口服蒽醌类泻药是诱发MC的最主要病因。随着肠镜普及率增加和便秘发病率的上升，MC的发病率在国内也呈明显的上升趋势。Benavides等[2]提出MC程度与蒽醌类泻药的使用量呈正相关。Badiali等[3]研究发现，MC在服用非蒽醌类泻药患者中发生率为26.6%，而在长期服用蒽醌类泻药患者中的发生率高达73.4%。同时，蒽醌类化合物致结肠黑变病也在动物模型中得到证实，Chen等[4]给予豚鼠0、3、6、12、24 g/kg大黄生药粉末60 d发现对照组的结肠膜呈粉红色，而给药组结肠黑变病的严重程度随着给药量的增加而增加。 　　1.1.1.2 MC发生机制 目前认为结肠黑病变主要发病机制是线粒体途径的细胞凋亡，Byers等[5]提出MC与结肠上皮细胞凋亡数量成正相关。Chen等[4]在上述实验中发现蒽醌通过破坏肠黏膜屏障、促进促炎症因子如肿瘤坏死因子α（TNF-α）的释放来诱导结肠上皮细胞凋亡，最终导致色素沉积并发生MC。张彦等[6]给豚鼠灌服不同剂量的麦冬和大黄提取液，麦冬存在于可以治疗MC的增液汤中，其中除了含有甾体皂苷、黄酮类物质外，也含有大黄素、大黄酚等蒽醌类化合物。免疫组化法显示Bcl-2蛋白在麦冬低剂量组的表达高于高剂量组；Bcl-2/Bax两蛋白的比值也是低剂量组高于高剂量组，以上结果表明低剂量组抑制凋亡的作用更强，可能与麦冬中也含有蒽醌类物质有关。BAP等[7]通过免疫组化的方法对由于服用番泻叶等蒽醌类泻药而引起大肠黑变病的患者进行研究，发现其上皮组织野生型P53和P21大量表达，重度MC患者表达量最高。P53是人体抑癌基因，作为细胞信号转导系统中的负信号，调控细胞周期，长期服用蒽醌类泻药，其代谢产物对大肠黏膜的损伤促使P53过度表达，诱导上皮细胞的凋亡，产生凋亡小体，被巨噬细胞吞噬，经巨噬细胞的溶酶体将其转化为脂褐素或其他色素，这些含有大量色素的巨噬细胞在黏膜固有层内不断积聚，最终形成典型的MC[8]。而P21是参与这一过程的介质，协助P53诱导上皮细胞凋亡。 　　1.1.1.3 MC与肿瘤的关系 MC与大肠肿瘤有密切关系，资料表明在发生MC的患者中，大肠腺瘤和大肠癌的检出率均显著高于同期受检的非MC者。Nusko等[9]发现没有服用过泻剂也没发生MC的患者中肿瘤的发生率是24.2%，而没服用过泻剂但是有MC发生的患者中肿瘤的发生率是41.7%，两者比较，差异有高度统计学意义（P 0.