《推荐的遗传毒性试验结果综合分析法指导原则》.doc

FDA《推荐的遗传毒性试验结果综合分析法指导原则》介绍 审评四部 王庆利?? 审评二部 黄芳华?? 审评五部 彭健 ??? 摘要：FDA于2006年1月正式发布了《推荐的遗传毒性试验结果综合分析法指导原则》，该指导原则介绍了目前对遗传毒性结果的综合分析方法，尤其是在遗传毒性试验结果出现阳性结果时提出了一些推荐性的建议和意见。现在原草案翻译稿的基础上，重新翻译整理了该指导原则，以期为药物研究者提供一些参考性信息。??? 关键词：遗传毒性；致癌性 ??? 一、简介???? 本指导原则的目的是为了向企业和CDER的审评人员说明，CDER如何看待药物开发过程中出现的遗传毒性试验阳性结果。当遗传毒性试验结果提示药物具有潜在的致癌性或遗传危害时，本指导原则为如何继续进行临床试验并保证受试者的安全性提供建议。本指导原则中讨论了单次给药和多次给药临床试验相关的管理决策。本指导原则适用于经口、静脉、局部和其他途径给药的药物。??? FDA的指导原则，包括本指导原则在内，并不具有法律上的强制性，而是描述了当前FDA对某一问题的想法，应该被认为仅是一种建议，除非是援引了特殊的管理性的或法令性的要求。FDA指导原则中的“应该”一词是指建议的或推荐某些东西，而不是要求某些东西。??? 二、背景??? 遗传毒性试验的时间安排和如何进行在ICH指导原则M3、S2A和S2B中已有描述。我们建议参考这些指导原则，而本指导原则可认为是仅作为附件性指导原则。??? 通常是在啮齿类动物试验中评估致癌性风险，包括周期为2年的试验或采用替代模型而周期较短的试验。通过ICH程序，企业和管理者接受了遗传毒性核心组合试验方案。这些试验是用于确定化合物的遗传毒性，包括：??? ■ 一项细菌基因突变试验??? ■ 一项采用哺乳动物细胞进行的体外染色体损伤评估试验，或体外小鼠淋巴瘤tk+/- 试验???? ■ 一项采用啮齿类动物造血细胞进行的体内染色体损伤试验。???? 以下讨论是根据当前的指导原则文件进行的。我们建议在进行I期临床试验前完成体外遗传毒性试验。??? 三、遗传毒性试验结果的综合分析 ??? 当遗传毒性结果为阳性结果时，对进入临床试验是否安全，FDA会考虑所有的安全性资料。这些考虑包括对所有遗传毒性资料的全面彻底的评价和拟进行的临床试验的性质。如果这些遗传毒性试验的结果提示无潜在的遗传毒性，临床研究一般可在健康受试者和拟用临床适应症的病人中进行。??? 遗传毒性试验出现阳性结果、但不直接与DNA发生作用的药物，可能不总是带来明显的体内给药的风险。在这种情况下，我们建议要提供有关遗传毒性机制的证据以及这种机制与预期体内暴露的相关性。或者，排除直接与DNA作用的机制也是可行的（如证明药物不产生烷化或DNA链断裂）。??? 已知直接损伤DNA的药物可能会允许用于极其虚弱（debilitating）的患者或危及生命的疾病，如癌症，但不应在健康受试者中使用。??? 如果ICH推荐的标准三项试验组合中任何一项结果为阳性，我们建议完成ICH试验组合中的第四项试验。若结果模棱两可时需重复试验以确定结果的可重现性。如果一项或多项试验结果为阳性，申办人应考虑以下选择中一项或更多项。??? A.?证据权衡法（Weight-of-evidence approach）??? 在某些情况下，在对所有现有资料进行评估后，证据权衡提示无遗传毒性危害。例如，在体外细胞遗传学试验的一种暴露方案下出现了阳性反应，这个阳性结果仅在高剂量时出现，而发生率升高的程度在所用溶剂和细胞系的历史对照数据范围内或刚刚超出该范围。证据权衡后可能提示，虽然染色体异常频率的轻微升高有统计学意义，但无生物学相关性。有帮助的考虑因素包括（1）在出现阳性结果的剂量时细胞毒性的水平，（2）相同试验或补充试验的确证性数据。例如，在无代谢活化下短期暴露时出现阳性结果，但在相当细胞毒性水平的长期暴露中未得到确证，这时阳性结果可能不具有生物学意义。相似地，在体外染色体异常试验得到阳性结果，而在相当暴露方案下小鼠淋巴瘤试验未得到确证，也可对该阳性结果的意义产生疑问。如果证据权衡法提示无遗传毒性危害，可进行重复给药的临床试验，该阳性结果应写入研究者手册和知情同意书。??? B.?作用机制??? 有些情况下作用机制的相关信息可以满意地解释阳性结果出现的原因。例如，资料显示，过高的克分子渗透压浓度或较低的pH可导致体外诱裂作用。在这种非生理性暴露条件下出现的阳性反应与人体风险无相关性。此外，一些遗传毒性反应被认为产生风险存在阈值。有些药物通过非直接机制产生影响，例如干扰核苷及其前体的代谢、损伤纺锤体蛋白、抑制DNA合成或抑制拓扑异构酶，这些药物的遗传毒性可能具有阈值。在这种情况下，我们建议提供阈值存在的证据，