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天然产物诱导肿瘤细胞DNA损伤应答研究进展 　　[摘要] 细胞在生长增殖过程中受到?仍椿蛲庠葱缘囊蛩囟?使DNA结构发生变化或受损，如果不能在短时间内修复，将引起周期阻滞，甚至凋亡。利用肿瘤细胞快速增殖的特性，通过诱导其DNA损伤、细胞周期阻滞和凋亡已成为抗肿瘤药物研究的重要策略。研究显示，一些天然化合物可通过诱导肿瘤细胞DNA损伤抑制肿瘤细胞增殖，具有抗肿瘤药物研发价值。 　　[关键词] 天然产物；DNA损伤；肿瘤细胞；周期阻滞；凋亡 　　[Abstract] The DNA structures could be altered or even damaged by exogeous or endogenous factors during cell proliferation. Failure of effective and timely repair will lead to cell cycle arrest or apoptosis. By taking the advantage of the quick proliferation of cancer cells， DNA damage induction， cell cycle arrest and apoptosis promotion have become important strategies for ant-cancer chemotherapy. Previous reports showed that an array of natural compounds inhibit cancer cell proliferation by inducing DNA damage， which have therapeutic potentials for anti-cancer drug research and development. 　　[Key words] natural products； DNA damage； cancer cell； cell cycle arrest； apoptosis 　　doi：10.4268/cjcm 　　1 DNA损伤 　　DNA损伤是指由内源性或外源性因素导致的DNA分子结构的异常改变。前者是DNA自身复制错误或一些细胞新陈代谢的副产物，如活性氧（reactive oxygen species，ROS），主要引起DNA初级结构的改变[1]。后者主要是紫外辐射、电离辐射和一些基因毒性化学物质，常造成DNA二级结构的改变[2]。致突变剂和致癌剂等往往通过与DNA分子发生烷化反应或因结构与碱基相似而干扰DNA，引起损伤或突变，导致某些基因功能的改变甚至细胞死亡[3-4]。DNA损伤后，会迅速激活细胞内的DNA损伤应答系统。DNA损伤应答（DNA repair response，DDR）包括DNA损伤信号蛋白识别DNA损伤，传导蛋白招募细胞周期阻滞，凋亡，转录终止和DNA损伤修复[5]。 　　1.1 DNA损伤信号识别 细胞DNA损伤后，迅速启动蛋白级联反应，导致DNA修复和细胞周期检验点。DNA损伤的主要信号识别蛋白是磷脂酰肌醇-3-激酶样激酶家族成员ATM（ataxia-telangiectasia mutated）和ATR（ATM-and Rad3-ralated），而Rad9-Rad1-Hus1（9-1-1）复合物、Rad17-RFC复合物和错配蛋白（MSH2/6）等同样有DNA损伤识别作用[6]。 　　ATM信号通路主要由DNA双链损伤激活。DNA双链损伤可以激活募集因子 Mre11-Rad50-Nbs1（MRN）复合物以募集苏氨酸/丝氨酸蛋白激酶，使ATM从无活性的二聚体解离为有催化活性的自磷酸化（Ser1981位点）的单体，从而启动损伤反应。而后，单体ATM激活调控p53，Chk2，Mdm2，BRCA1和Nbs1等关键蛋白的早期磷酸化[7]。ATR在核苷酸损伤、复制叉停滞、双链断裂时都可被激活，其中复制叉停滞会导致双链DNA断裂。断裂的DNA链是使ATR从募集到损伤位点的前提。在募集因子ATRIP和RPA的帮助下，ATR与损伤点或RPA包裹的单链DNA结合而被激活[8]。复制叉停滞时，ATR能使得ATM的Ser1981位点磷酸化。另外，DNA双链断裂和复制叉停滞发生数分钟内，组蛋白H2AX磷酸化，扩散到DNA损伤位点周围。这对于DNA损伤修复蛋白和染色质重构复合体在损伤位点聚集是必需的[9]。故H2AX的磷酸化被视为DNA双链损伤的标志。 　　1.2 DNA损伤修复与信号传导 正常生理条件下，DNA损伤主要有6条修复通路，分别是碱基切除修复（base ex