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天然无序蛋白结构性质研究进展 　　摘 要：天然无序蛋白质是一种新发现的蛋白质。生理条件下的天然无序蛋白质三维结构并不稳定，但其却有着重要的功能。无序蛋白质比起有序蛋白质有更加特别的氨基酸组成和结构特点，从而表现出有序蛋白质在分子识别过程中没有的性质。无序蛋白质的发现挑战了传统蛋白质的“序列-结构-功能”范式。通过进一步研究无序蛋白质，人们可以更深入地探索蛋白质结构与功能之间的关系，同时也为药物的研发展示了新的道路。本文根据目前的研究进展，对无序蛋白的发现与功能到结构和性质的研究进展做了综合阐述，最后分析了无序蛋白的优势以及与癌症的关系。 　　关键词：天然无序蛋白质；蛋白质相互作用；分子识别 　　中图分类号：Q51 文献标识码：A 文章编号：1671-2064（2017）15-0226-03 　　蛋白质作为一种在生命过程中起着至关重要的作用的生物大分子，一直是生命科学研究的重要对象。众所周知，蛋白质的三维结构决定了其生物功能，只有折叠完全，蛋白质才能发挥生物功能。一直以来，蛋白质的研究普遍遵循“序列-结构-功能”的原则，认为蛋白质的氨基酸序列决定了蛋白质的三维结构、进而决定了蛋白质的生物学功能，因此蛋白质的自然状态等同于有序立体结构。“序列-结构-功能”范式是蛋白质科学发展的核心图1所示[1]：然而，有一类蛋白质或蛋白质的结构域，在体外的生理条件下很少或几乎没有二级结构，却仍具有生物学功能。如与细胞周期调控有关的p21和p27、与基因转录有关的CBP和p300以及肿瘤抑制因子p53等。不仅如此，无序蛋白质参与了多种多样的信号通路识别和生物网络调控，它们在真核生物，特别是多细胞真核生物中起着非常关键的作用。随着研究的进展，人们已经发现了很多这种结构上无序，但仍然具有生物学功能的蛋白质。它们逐渐形成了一类与传统蛋白质范式不符的新的蛋白质类型――天然无序蛋白质。对无序蛋白的研究开始成为热点，关于天然无序蛋白质的研究文章正呈指数增长[2]。 　　1 天然无序蛋白质的发现 　　上世纪九十年代，随着X射线晶体学（XRD）和蛋白质核磁共振（NMR）等蛋白质检测技术的发展，人们发现部分蛋白质没有确定的三维结构，但实验证明这些蛋白质具有生物学功能。天然无序蛋白不仅在自然界广泛存在，而且广泛参与DNA转录、信号传递、细胞分裂、蛋白质聚集以及蛋白质相互作用等重要的生理过程。目前，实验已确认的无序蛋白质收录在数据库DisProt中[3]。在新的版本中（5.9版，发布于2012年2月23日），DisProt一共收录了653个无序蛋白质的详尽信息，涉及到1421个蛋白质结构域。理论上预测的无序蛋白质的数量则更为巨大，例如，真核生物拥有的无序蛋白质的含量可能占到蛋白质总量的27-41%[4]。 　　2 无序蛋白质的功能 　　天然无序蛋白质缺少稳定的二级结构及三级结构，却有重要的生物功能。研究者应用生物信息学的方法，分析蛋白质的结构无序与蛋白质功能之间的关联。由此人们发现天然无序结构域可以结合多个配体；同时一个配体上也可以结合多个无序蛋白；天然无序区域还可以连接蛋白质的功能结构域，调控蛋白复合物的功能。无序蛋白质有着许多重要的生物学作用，比如对转录和翻译的调控[5-7]、转导细胞信号[8-9]、蛋白质的磷酸化修饰[10-12]。 　　例如Dunker课题组利用无序蛋白质预测方法PONDR研究了无序蛋白质与很多功能的相关性[13]。他们的预测表明在真核生物体内，长度大于30个氨基酸的无序蛋白质片段在转录因子中的含量高达90%以上，在E.coli体内也高达62.5%；与信号传导相关的蛋白质中，有66±6%的蛋白质含有无序片段。 　　此外，研究者们将结构表征与生化分析相结合，详尽研究特定蛋白质的性质。人们较为了解的无序蛋白有p21和p27，它们通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶Cdks而起作用[14]。无序蛋白质甚至参与蛋白质的降解，蛋白质末端上的无序区域可以直接引导降解过程，而不需要进行泛素化。 　　3 无序蛋白质的结构与表征 　　蛋白质是否具有无序结构是由其一级结构，也就是氨基酸序列决定的。计算分析发现，与常见的有序蛋白质相比，天然无序蛋白质缺少异亮氨酸、半胱氨酸、缬氨酸、亮氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸和天冬酰胺这些疏水氨基酸，而具有丙氨酸，甘氨酸，谷氨酰胺，丝氨酸，赖氨酸等极性氨基酸，还含有丰富的脯氨酸[15-16]。同时，无序蛋白质序列上常常出现重复的区域。根据无序蛋白序列上的氨基酸偏好，人们发展出了方法预测蛋白质是否无序。首次对蛋白质无序区域的预测是在1997年，由Romero等人完成，其准确性达到了70%[17]。 　　无序蛋白质的原子位置和主链二面角随着时间发生很大程度的变化，无法用一个或者几个确定的构象来描述整个蛋白质的三维