细胞分化与肿瘤从受精卵发育成动物.pptVIP

第七章??????? 细胞分化与肿瘤 从受精卵发育成动物个体是通过细胞生长、分裂、死亡和分化实现的，通过细胞分化产生不同的细胞类型。是胚胎细胞分裂后未定型的细胞，在形态和生化组成上向专一和特异方向分化，或由原来较简单，具有可塑性状态向异样化、稳定状态进行分化的过程。 细胞分化（cell differentiation）是指同源细胞逐渐发育为具有稳定状态、生理功能和生化特征的另一类细胞过程。狭义讲，这种功能和形态学上逐渐特化的过程就是分化。如受精卵通过细胞分裂，经桑葚胚、中胚和原胚形成期等形成内、中、外三个胚层的细胞，这时胚层的细胞合成潜力已经受到限制。由于细胞空间关系和微环境的变化，它们只倾向发育为相应的终分化细胞，并逐渐衍生出来组织器官的轮廓。 在高等生物体，细胞分化的一个显著特点是分化状态，一旦确立将十分稳定。换句话说，细胞一旦分化为某一稳定类型后，就不能逆转到未分化状态。例如已分化的成熟血细胞不能重新回复到相应前体细胞状态。但是，在体外培养系统中，某些已经分化甚至不再分裂的细胞不仅能重新分化，而且可以失去原来的结构和功能特点。这种称为“永生”细胞株的去分化（dedifferentiation），细胞很可能转化为瘤细胞。 与细胞恶性增殖或凋亡受阻一样，细胞分化异常在恶性肿瘤发病学上占有重要地位。深入研究细胞分化及其异常的发生机制可能为恶性肿瘤的治疗提供新的手段。 第一节?????? 细胞分化的调控 一、转录水平的调控 细胞分化过程中，基因表达的调控主要发生在转录水平，即细胞是否出现某种性状取决于它是否存在相关的m RNA。基因转导的调控涉及到基因的活化和参与基因转录调控的顺式作用元件（cis acting elements）和反式活化因子（anti-activating factor）即转录因子（transcription factor） (一)、基因的活化 真核生物DNA与组蛋白和非组蛋白组成具有紧密结合蛋白质，使RNA聚合酶不能和DNA链接触而启动转录。因此，基因的活化首先要求待活化基因所处的染色体松解，以保证RNA聚合酶直接结合相应的DNA链。细胞分化过程中，基因活化的高度特异性决定了相应部位染色质松解的特异性。这一特异的染色体松解过程涉及一系列相关事件。 包括 １、松解染色体DNA的５’端和３’端，产生对DNA酶１（DNase1）敏感或高敏感区域。其中，Dnase1高敏感区域大多位于待转录基因的５’旁区 。 ２、高迁移组分（HMC）等非组蛋白与染色体特定部位的结合 ３、DNA的甲基化和螺旋结构改变等。 （二）、顺式作用元件 顺式作用元件是指那些与被转录基因在距离上比较接近，并对转录具有调控作用的特殊DNA序列。通常包括启动子和增强子。 １、启动子 是决定基因转录的起始，能被RNA聚合酶识别并结合的特异性DNA序列。它是基因准确和有效的进行转录所必需的结构。在启动子和启动子上游近侧序列中有三种高度保守的短序列，分别称为TATA盒、CAAT盒和GC盒。其中CAAT盒和GC盒对转录的起始有较强的调节作用，能使RNA聚合酶趋近于转录起始点而有效地启动转录。而TATA盒主要是调节转录起始点的选择过程。如果这些短序列发生突变，这可能导致启动子功能丧失。 ２、增强子 从病毒到真核细胞均发现有增强子的存在，它是存在于生物体基因中的一个调节序列。实验证明这一类特定的DNA序列通过结合特定的转录因子或影响DNA构象，能大大地增强与之相连锁的基因转录活性，从而明显地提高RNA的转录速率。 真核细胞增强子是一种能增强某些启动子功能的顺式作用元件。它的作用不仅不受其序列方向的制约，而且即使处于和启动子相对较远的上游和下游都能发挥作用。某些真核细胞增强子存在组织特异性，这种组织特异性是细胞分化过程中特异基因表达的重要调控机制决定的。另一方面，某些增强子在细胞的不同分化阶段针对不同基因发挥作用。 增强子常由几个亚基组成，其中每个亚单位都可与一个或更多的转录因子特异地识别结合。增强子有下列特征： （１）与启动子的相对位置无关，且具远距离效应。 （２）与启动子取向无关，它可位于启动子上游或下游区，或在内含子中，都能表现出其增强功能。 （３）增强子的生物学效应需要特定的转录因子参与。 （４）多数增强子具有组织和种族特异性少数增强子如SV40增强子能对异源的启动子发挥作用。 （三）转录因子――基因调控的反式作用因子 基因调控的反式作用因子―