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蛋白质构效关系和新型溶栓药物的设计与研制 分子医学教育部重点实验室 宋后燕 2005-6-15 蛋白质分子构效关系的研究 遗传信息传递的中心法则 基因 转 录 反转录 信息 RNA 蛋白质 (表型) 遗传信息决定蛋白质分子的结构和功能 蛋白质分子结构的研究 一级结构 高级结构 X 射线晶体衍射分析 多维核磁共振 计算机模拟 蛋白质分子结构计算机模拟 1. 蛋白质分子结构的模型化：蛋白质分子结构的计算机化 2. 蛋白质分子结构的几何优化 3. 蛋白质分子结构构象分析 4. 蛋白质分子结构搜索 5. 蛋白质分子结构间相互作用(Molecular Docking) 范德华作用 静电作用 弱非键相互作用 疏水作用 计算机描述分子结构的表达方式 碎片码 线性码 拓朴码 拓扑码 利用图论知识 分子结构 数学图 原子(CHON)： 结点 不同原子用不同颜色表结点 化学键：图中的边 (单键、双键、芳香键等不同键用不同颜色) 蛋白质分子结构模拟 蛋白质分子结构的查询：如搜索 分子力学计算 分子动力学计算 量子化学计算 连接表：分子中所有原子、键及其空间关系 提供信息 原子信息： 类型 电荷 坐标 键信息： 类型 所连原子 糖链金属离子 其他特殊结构信息 蛋白质分子模拟时常用算法 1、分子力学方法 (Molecular Mechanics，MM) 计算分子几何构型和能量 原子设为大小不同橡皮球 键设为长度弹簧 能量函数计算：一系列能量项的加和 Etot＝Estr＋Ebend＋Etors＋Evdw＋Eelec＋…… Etot 分子总能量 Etors 两面角扭转能量 Estr 键伸缩能量 Evdw 范德华能量 Ebend 键角扭转能量 Eelec 静电能量 2、分子动力学方法(Molecular Dynamics, MD) 以分子力学为基础 设定势能函数和力场 按经典牛顿力学运动方程积分 搜索蛋白质分子系统的运动和构型空间 (基本设定：无限空间的平均＝系统整体的平均或构型空间的积分) 常用积分算法： Verlet 积分 Becman 算法 Leap-Forq 算法 分子动力学方法用于： 模拟多肽、蛋白质或低聚糖、寡糖的分子空间构型 计算晶体(固相)或溶液中(液相)蛋白质分子空间构型 分子动力学用于构象搜索时： 用势能函数的梯度ΔiF 表示 Fi 随机产生初速度 以原子的初始坐标为起点 计算 t 时刻时原子位置运动速度 新构象 力场和势函数 必须对每个待模建分子赋予一定力场。 分子能量和分子结构之间关系就是分子力场函数 (势函数)。 分子的能量看作分子内各原子的空间坐标的函数，即分子的能量随分子构型的变化而变化。 分子力场函数由经验公式计算。 3、量子力学方法(Quantum Mechanic，QM) 设定下列 3 个近似，计算分子轨道 3.1. 非相对论的量子力学 (薛定谔方程) 3.2. 玻尔－奥本海默近似，将核运动和电子运动分开考虑 3.3. 轨道近似 原子轨道组合后表示分子轨道 蛋白质分子中特殊结构 (金属元素、糖、脂等) 没有合适力场参数 选用量子力学计算法进行优化 反应过渡态 极化状态 特殊电子云 量子力学方法计算量和代价很大 分子力场函数构成： 1、键伸缩能 (bond) 2、键角弯曲能 (bond angle) 3、两面角扭曲能 (dihedral angel) 4、非键相互作用 (nonbonded interaction) 5、交叉能量项 分子能量和构型函数： 1、各种不同原子在不同成键状况下的物理参数，键长、键角和两面角等。 2、这些参数来自实验或量子化学计算。 蛋白质分子间相互作用： 1、成键作用 2、非成键作用 非键作用：力场方法计算成键作用：量子化学计算 蛋白质分子对接模建： 低精密度构象搜索 对搜索到的构象，用能量函数打分、分离、筛选 对高分构象作结构优化、能量评价 判定分子对接模拟图 蛋白分子对接： 1、实时图形对接 2、自动对接 实时图形对接： 1、以对接的蛋白质分子晶体结构为基础 2、计算结合部位各种表面性质 (静电、氢键、疏水键分布) 3、计算对接表面性质 4、按互补匹配原则，对接到结合部位 计算机工作站 分子模拟软件 自动对接： 1、蛋白质表面结构计算和模拟 (MS法) 2、两分子蛋白质分子表面结构匹配 (口袋、凹槽······) 3、匹配取向和优化 参考 实施例： 1、葡激酶分子单体三维结构模拟 2、2 分子葡激酶分子与微小纤溶酶对接 蛋白质构效关系研究中运用的理论和技术基础 计算机分子结构和分子对接模拟 晶体结构分析 (固相结构) 核磁共振 (液相结构)