第14章内泌及代谢疾病的.pptVIP

一、内分泌系统的进化 二、内分泌系统发育的分子调控 三、肽类激素合成与分泌的分子调控特点 四、内分泌代谢疾病的分子生物学机制 * * 第十四章 内分泌及代谢疾病的分子机制 第一节 内分泌代谢系统的分子生物学特点 第二节 内分泌代谢疾病的分子机制举例 第一节 内分泌代谢系统的分子生物学特点 一、内分泌系统的进化 内分泌系统的出现是生物适应环境而不断变异的结果，是细胞通讯系统（信息流系统）从低级到高级的发展完善过程。多细胞生物中的每一个细胞不仅需要适应其所在环境的变化，更重要的是细胞与细胞之间需要在功能上的协调统一 内分泌系统构成 内分泌腺体 上皮组织的内分泌细胞组成 内分泌腺体发育来源 内胚层、中胚层和外胚层 不同发育来源腺体分泌激素的性质 外胚层 内胚层 肽类和氨基酸及其衍生物 中胚层 脂类 激素作用特点 以神经分泌形式为主 长距离作用 负责个体内器官间的调整 二、内分泌系统发育的分子调控 1.影响内分泌系统发育的因素 诱导细胞分化的信号 细胞表面分子,如Notch等 细胞因子,如BMP、EGF、FGF、TGF等 ? 细胞对诱导信号的应答反应 ? 主要是通过转录因子实现 ? 垂体 Pax6，paired box gene 6 垂体特异性转录因子Pit1， pituitary-specific transcription factor 1 垂体发育同源Pitx1和 Pitx2， pituitary homeobox 1 T-box转录因子 胰腺 Hlxb9，homeobox gene HB9 Ipf1，insulin promoter factor 1 PTF1-p48，pancreas transcription factor 1 Pbx1，pre-B-cell leukemia transcription factor 1 肾上腺性腺 SF-1（steroidogenic factor-1） DAX-1，Dosage-sensitive sex reversal，Adrenal hypoplasia congenial，X-chromosome 重要的内分泌发育相关转录因子 胰腺发育阶段及其相关转录因子的示意图 三、肽类激素合成与分泌的分子调控特点 1.肽类激素氨基末端均有信号肽结构 负责识别内质网膜上的特殊信号肽识别位点，引导新生肽进入分泌途径 2.需经过多层次翻译后修饰 糖基化、硫化等共价修饰，冗余肽的切除等 部分激素原的翻译后修饰 3.在细胞内精确的定位和分泌过程 ? 新合成的肽首先进入内质网，形成转运小体，再包装到分泌颗粒内，在需要时释放到细胞外 激素合成后分泌机制示意图 4.激素分泌与合成调节的协调 外环境信号的改变 ↓ 细胞内的信号转导网络 ↓ 细胞基因表达调控相关分子的活性 ↓ 控制激素的合成 四、内分泌代谢疾病的分子生物学机制 内分泌系统疾病病因 激素自身的结构和含量异常 靶细胞的敏感性异常 ? ? 激素分子结构和含量异常可能原因 原 因 可能引起的表型变化 激素自身的基因突变 基因编码区突变 基因调控区突变 蛋白质改变： 激素活性升高或降低 激素分子大小改变 激素细胞内定位改 特异性转录调控因子的异常 mRNA水平低于或高于正常 激素水平低于或高于正常 激素分泌相关分子的异常 激素细胞内定位改变、激素分泌障碍 激素稳定性增强或下降 mRNA异常： mRNA水平低于或高于正常 mRNA分子大小异常 mRNA稳定性降低或提高 激素靶细胞敏感性异常种类 相关分子种类 功 能 变 化 受体 受体数目的增加、减少或缺如 受体结构异常导致亲和力下降或增强 细胞内信号转导分子 各种蛋白激酶、蛋白磷酸酶、接头蛋白、GTP结合蛋白、转录因子、细胞骨架蛋白等 ? 活性升高或降低、细胞内定位改变、相互作用分子变化、调节方式变化、稳定性增强或下降 细胞效应相关分子 能量代谢酶类、细胞周期调节因子、核酸和蛋白质合成体系分子、细胞存活与凋亡调节和效应分子、离子通道 ? 活性升高或降低、细胞内定位改变、相互作用分子变化、调节方式变化、稳定性增强或下降 第二节 内分泌代谢疾病的分子机制举例 侏儒症 侏儒症（dwarfism）病人大部分是由于生长激素（growth hormone，GH）缺乏所致，少部分是由于靶细胞对GH不敏感所致 侏儒症部分代表性分子异常 类型 致病 基因 突变类型 突变效应 遗传方式 I 型垂体性 侏儒症 GH GH基因缺失、GH基因剪接位点突变 GH水平低下 散发或常染色体隐性 II型垂体性 侏儒症 GH 受体 ? 第8外显子