疾病产生分子基础概论.pptVIP

第八章 疾病产生的分子基础 第一节 基因结构与表达异常与疾病 人类疾病如白血病、恶性肿瘤、糖尿病、神经退行性疾病、心脑血管、高血压等的发生和发展都涉及到有关蛋白质及其复合物的结构、功能和相互作用异常。 基因结构与表达异常与疾病 细胞微环境的变化，包括基因甲基化的变异以及各种特定基因表达的异常都和疾病发生有关。越来越多的证据显示基因表达的异常将导致各种疾病的发生，尤其是肿瘤形成。 基因结构与表达异常与疾病 人的基因组中有相当一部分基因，甚至染色体片段，在精子或卵细胞形成过程中，会因某种结构修饰而不能表达，称为基因印迹（genetic??imprinting）。这种在生物进化中形成的、有规律而又受控的基因失活是机体中基因表达调节的一种重要方式。基因印迹的异常往往会导致多种遗传性疾病。 一、基因结构与表达异常与疾病发生 1．基因结构改变 (一) 基因突变的多种类型 点突变是单个碱基的改变 缺失是一个或多个核苷酸的丢失 插入是一个或多个核苷酸的增加 倒位是一段核苷酸序列方向倒转 基因突变还分为配子突变与体细胞突变 动态突变指串联重复拷贝数随世代的传递而改变 基因突变 基因突变的类型 点突变:单个碱基的改变 在基因一级结构的某个位点上，一种碱基被另一种碱基取代。 基因突变的类型 缺失（delelation）是一个或多个核苷酸的丢失：在基因一级结构中某个位点上，一个核苷酸或一段核苷酸序列丢失造成的基因结构改变。 基因突变的类型 倒位是一段核苷酸序列方向倒转：基因内部的DNA序列重组，使一段DNA序列的方向倒转。 配子突变与体细胞突变 动态突变指串联重复拷贝数随世代的传递而改变（dynamic mutation） 同义突变(same sense mutation)：密码子发生改变, 但所编码的氨基酸不变。 错义突变（missense mutation）指DNA改变后mRNA中相应密码子发生改变，编码另一种氨基酸，使蛋白质中的氨基酸发生改变。 由于一对或几对碱基对的改变而使决定某一氨基酸的密码子变成一个终止密码子的基因突变叫无义突变 (nonsense mutation) 。 当DNA分子中一个终止密码发生突变，成为编码氨基酸的密码子时，多肽链的合成将继续进行下去，肽链延长直到遇到下一个终止密码子时方停止，因而形成了延长的异常肽链，这种突变称为终止密码突变（termination codon mutation）或延长突变（elongtion mutation）。 当基因内部不同位置上的不同碱基发生了两次突变，其中一次抑制了另一次突变的遗传效应，这种突变称为抑制基因突变（suppressor gene mutation）。 移码突变(frame-shift mutation)：指DNA链上插入或丢失1个、2个甚至多个碱基（但不是三联体密码子及其倍数），在读码时，由于原来的密码子移位，导致在插入或丢失碱基部位以后的编码都发生了相应改变。移码突变造成的肽链延长或缩短，取决于移码终止密码子推后或提前出现。 (三) 结构基因改变导致蛋白质变化引起疾病 1. 血红蛋白病 (hemoglobinopathy)： 血红蛋白(hemoglobin, Hb)的结构特点 珠蛋白(globin)基因的时、空特异性表达 血红蛋白结构 血红蛋白是由4条肽链（两个α和两个β链）组成的。每条肽链都类似于肌红蛋白的肽链，都结合一个血红素。 血红蛋白分子一级结构上的轻微差别就可能导致功能上的很大不同，正常成年人血红蛋白中的β链的第六位的谷氨酸残基被缬氨酸取代就会导致镰刀形细胞贫血病的异常血红蛋白HbS 的生成。 血红蛋白病类型 异常血红蛋白: 珠蛋白结构(质)变异，导致贫血。 囊性纤维化病(cystic fibrosis, CF) 囊 性 纤 维 化 病 囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTCR)的基因突变所致，产生缺陷型蛋白，致使使氯离子的转运障碍，黏液在呼吸道黏膜内淤滞，黏膜形成囊性增生，造成呼吸道堵塞；因反复感染，导致患者呼吸衰竭而死亡。 Gene therapy of CF 将重组CFTCR基因cDNA-病毒载体，用涂布鼻腔、或喷雾吸入气管及肺部等方法，转入患者呼吸道上皮细胞中，获得正常CFTCR基因的表达，纠正Cl＋转运缺陷，减少黏液分泌。 (五)细胞间信号异常导致基因表达异常引起疾病 人体各细胞间通过激素、神经递质、旁分泌信号等保持细胞间的联系，调节彼此的代谢。基因表达也受到细胞间信号的调控。 AFP 接受异常的细胞增殖信号成为肝