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药理学多媒体课件 药 理 学Pharmacology 药理教研室 第四十五章 抗恶性肿瘤药 简 介 恶性肿瘤与癌症 全世界每年新发病例约1000万，死亡者高达700万 我国每年新发病例约200万，死亡将近140万人，且男性比女性高65％ 多集中在胃、肝、肺、食管、子宫和乳腺（女）等部位 第四十五章 抗恶性肿瘤药 第一节 概述 第二节 常用抗恶性肿瘤药物 治疗手段 传统治疗手段 外科治疗 放射治疗 化学治疗（药物治疗） 中医治疗 新方向 生物治疗：免疫治疗 基因治疗：将目的基因、抑癌基因导入靶细胞 根据肿瘤性质、发展程度和全身状态选择 化疗药物 传统治疗药物：细胞毒类药物 毒性反应：耐药性 新型药物 生物反应调节药（如干扰素） 肿瘤细胞诱导分化药（如维A酸） 肿瘤细胞凋亡诱导药（亚砷酸） 抗肿瘤侵袭及转移药 新生血管生成抑制药（Avastin） 肿瘤耐药性逆转药 纳米药物（抗体包衣、高分子包裹、磁性） 一、抗癌药的分类 根据药物化学结构和来源 烷化剂、抗代谢物、抗生素、植物药、激素类、其它 根据肿瘤作用的生化机制 干扰核酸生物合成、直接影响DNA结构和功能、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物、干扰蛋白质合成和功能、影响激素平衡、其它 根据药物作用的周期或时相特异性 细胞周期非特异性药物、细胞周期特异性药物 二、抗恶性肿瘤药物的药理作用机制 （一）细胞生物学机制 肿瘤细胞的共同特点：增殖基因被开启或激活，分化基因被关闭或抑制?无限增殖状态 药物作用机制：抑制增殖；诱导分化；诱导死（凋）亡 肿瘤细胞群可分为： 增殖细胞群：处于增殖周期中，按指数分裂增殖，与肿瘤增大有关。对药物敏感。 非增殖细胞群：G0期（静止期）细胞、无增殖能力细胞、死亡细胞，对药物不敏感。 生长比率（GF）：肿瘤增殖细胞群与全部肿瘤细胞群之比 细胞增殖周期：细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时间，历经4个时相。 细胞周期非特异性药物 可杀灭各期细胞 作用快、强 剂量反应曲线接近直线 细胞周期特异性药物 对某一期细胞敏感 作用慢、弱 剂量反应曲线为渐进线 （二）抗肿瘤作用的生化机制 干扰核酸生物合成（抗代谢药） 二氢叶酸还原酶抑制剂：甲氨蝶呤 胸苷酸合成酶抑制剂：氟尿嘧啶 嘌呤核苷酸互变抑制剂：巯嘌呤 核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲 DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷 直接影响DNA结构和功能 DNA交联剂：环磷酰胺 破坏DNA药：顺铂、丝裂霉素 拓扑异构酶抑制剂：喜树碱、鬼臼毒素类 干扰转录过程和阻止RNA合成 多柔比星、放线菌素D 干扰蛋白质合成与功能 微管蛋白活性抑制剂：长春碱、紫杉醇类 干扰核蛋白体功能药：三尖杉生物碱类 影响氨基酸供应：L－门冬酰胺酶 影响激素平衡 糖皮质激素、雌激素、雄激素等 三、耐药性机制 耐药性（drug resistance）：病原体或肿瘤细胞对反复使用的化学治疗药物的敏感性降低。 天然耐药性（natural resistance） 获得性耐药性（acquired resistance） 多药耐药性/多向耐药性：在接触一种抗肿瘤药物后对多种结构不同、作用机制不同的其它药物也产生耐药性，多出现于天然来源的抗恶性肿瘤药如长春碱、放线菌素D等。 耐药性产生的生化机制 肿瘤细胞内活性药物减少，如：摄取减少、活性降低、灭活增加和外排增加 受体或靶酶发生改变 产生耐药基因，其产物能修复损伤的DNA和使肿瘤细胞凋亡发生障碍 四、抗恶性肿瘤药的毒性反应（482页） 毒性反应成为化疗限制剂量使用的关键因素，同时亦影响了患者的生存质量 。 近期毒性 共有的毒性反应：骨髓抑制、消化道反应、脱发 特有的毒性反应：心脏毒性、 呼吸系统毒性、 肝脏毒性、 肾和膀胱毒性、神经毒性、过敏反应 远期毒性：主要见于长期生存的患者，包括第二原发恶性肿瘤、不育和致畸。 第二节 常用抗恶性肿瘤药物 一、影响核酸生物合成的药物（抗代谢药）主要作用于S期细胞，为细胞周期特异性药物 1.二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氨蝶呤（MTX）：儿童急性白血病、绒癌；胃肠反应、肝肾毒性、骨髓抑制（甲酰四氢叶酸钙作救援） 2.胸苷酸合成酶抑制剂 氟尿嘧啶（5-Fu）：消化道癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、绒癌、膀胱癌；胃肠反应、骨髓抑制 3. 嘌呤核苷酸互变抑制剂 巯嘌呤（6-MP）：儿童急淋、绒癌；胃肠反应、骨髓抑制、肝毒性 4. 核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲（HU）： 慢粒；同步化疗药（G1期）；胃肠反应、骨髓抑制、致畸 5. DNA多聚酶抑制剂 阿糖胞苷（Ara-C）：急粒、单核细胞白血病 二、直接影响DNA结构和功能的药物 （周期非特异性药物） （一）烷化剂 特点：化学性质高度活泼，具