第三章药物分子设计的基本原理及方法第四章药物研发总论.ppt

第三章药物分子设计的基本原理和方法 设计和发现新药，寻找高效、低毒的新化学实体（NCE） 药物分子设计是新药研发的开端和基础。 人类已经成功研发许多药物，积累了一定的经验和理论。近年的分子生物学和计算机技术的发展，为从分子水平上进行药物设计奠定了基础，不断丰富和发展设计方法。 药物分子设计是通过研究分子（药物小分子和靶点生物大分子）的二维和三维结构，寻找具有药理活性的新化学实体。 药物设计的2个阶段：先导物的发现，先导物的优化。 作用靶点：受体、酶、离子通道及核酸。 借助分子生物学和计算机技术进行 靶点导向的药物设计。 第一节:先导化合物的发现及优化方法 先导化合物的获得、结构优化、药效试验和构效关系研究 一 先导化合物的获得 1 从天然产物（植物、动物、微生物）中获得 （1）从植物中获得 可可树叶中提取的活性成分可卡因---普鲁卡因---利多卡因；鸦片吗啡---左啡诺---喷他佐辛；青蒿素、紫杉醇、丁苯酞。 (2) 从动物中获得 从南美的一种毒蛇的毒液中提取的活性成分替罗普肽---卡托普利。 （3）从微生物的代谢物中获得 四大素的发现、降血脂药洛伐他汀等。 2 从内源性物质获得 肾上腺素—β受体阻滞（拮抗）剂普萘洛尔（降压药）、β1受体激动剂沙丁醇胺（治疗哮喘）。 组胺—H1受体拮抗剂扑尔敏、息斯敏（抗过敏药）、H2受体拮抗剂西咪替丁、雷尼替丁（治疗胃酸分泌过多） 3 从合成的化合物中发现先导化合物 （1）磺胺药物的发现 染料白浪多息—磺胺类抗菌药、降糖药。 （2）合成的中间体 抗结核药--异烟肼，抗癌药安西他宾。 （3）化合物库（制药公司的化合物库，筛选 对新靶点的作用） （4）组合化学与高通量筛选 （5）计算机分子模拟、虚拟筛选。 4 从临床副作用发现先导化合物 由抗结核药异烟肼（服用者兴奋）--异丙烟肼（MAOI，治疗抑郁症）。 抗过敏药异丙嗪（具有外周神经作用）--氯丙嗪（强效安定药）--丙咪嗪（三环类抗抑郁药，5-HT重摄取抑制剂） 5 从药物代谢产物中发现先导化合物 镇静安眠药地西泮—代谢物奥沙西泮—劳拉西泮、替马西泮。抗抑郁药丙咪嗪—地西帕明 二 先导化合物的优化方法 1 分子中环的改造—开环 可卡因—普鲁卡因。吗啡—左啡诺—非那左辛、喷他佐辛。阿托品—哌替啶（杜冷丁）--美沙酮 2 环的引入--增加分子的刚性，提高选择性作用，减少副作用。 诺氟沙星—左氟沙星 β受体阻滞剂（降压药）--色满卡林（钾离子通道开放剂，降压药） 3 分子中链状部分的改造 将药物分子中的碳链增长或缩短，可以改变活性，甚至改变活性类型 胡椒碱（抗癫痫）--桂皮酰胺化合物（增强了抗癫痫活性，减少了合成的难度。 去甲肾上腺素，R基团改变，活性发生变化。 4 电子等排体置换 （1）经典电子等排体、生物电子等排体概念 经典电子等排体：a)具有相同的电子数目和相同的电子排列的化合物或基团；它们具有相似的物理性质。如：CO,N2;CO2,N2O。b)H置换规则; 如：CH,N; CH2,O; CH3,F; NH,O; NH2,F; OH,F。C)最外层电子数目相同的原子或基团；如：N，P，As；O，S，Se；Cl，CN；-CH=CH-，-S-。都互称电子等排体。 生物电子等排体：大小、形状、电荷密度相似，产生相同或相反的生物活性的基团或结构片段，均称之为生物电子等排体。 羧基、四氮唑基；磺酸基、磺胺基；苯、吡啶、噻吩、呋喃。 （2）电子等排体的应用 例1：降糖药氨磺丁脲和甲磺丁脲。 例2：抗过敏药曲吡那敏、氯苯那敏 例3：尿嘧啶、5-氟尿嘧啶 例4：强心药硫马唑、伊索马唑 5 拼合原理 治疗效果相同的药物拼合在一起。 例1：阿司匹林+扑热息痛=贝诺酯 例2：肼基哒嗪+β受体阻滞剂=普齐地洛 例3：氨苄西林+舒巴坦 第二节 药物的潜伏化—前药及生物前体 将具有活性的物质（原药）转变成体外无活性或低活性的化合物，进入体内后，经酶促反应或化学作用，转变成原药，发挥药理作用；称之为药物的潜伏化。具有2种方式：前药和生物前体。 与原药相比，前药或生物前体应具有更优良的理化性质或药代动力学性质。 一 前药和生物前体的概念 前药：将原药以共价键的方式，与特定的基团或片段连接，得到的修饰物；在体外无活性；进入体内后，经过酶催化的水解反应，释放出原药。 生物前体：体外无活性的化学物质，进入体内后，经过酶催化发生氧化、还原或其他反应，转化成具有生物活性的药物。 二 设计前药的方法 1 原药分子中具有-OH、或-COOH，可以转化成