超支化星形聚合物pla-b-pmpc纳米粒子作为抗肿瘤药物载体的研究-study on hyperbranched star polymer pla - b - pmpc nanoparticles as antitumor drug carriers.docx

目 录 第一章 绪论 1 1.1 纳米技术与癌症的治疗 1 1.1.1 纳米药物载体 1 1.1.2 靶向投递药物纳米粒子 2 1.2 纳米粒子的体内分布和血液循环时间 3 1.2.1 纳米粒子的血液循环时间的重要性 3 1.2.2 纳米粒子表面的蛋白吸附行为 4 1.2.3 纳米粒子血液循环时间的影响因素 5 1.3 纳米粒子的表面修饰 8 1.3.1 聚乙二醇修饰 9 1.3.2 多糖修饰 9 1.3.3 两性离子聚合物修饰 10 1.4 磷酰胆碱基聚合物材料 10 1.4.1 磷酰胆碱基聚合物简介 10 1.4.2 磷酰胆碱基聚合物抑制蛋白吸附 11 1.4.3 磷酰胆碱类材料在药物载体中的应用 12 1.5 星形聚合物及其胶束 12 1.6 本论文的选题依据及研究内容 13 1.6.1 选题依据 13 1.6.2 研究内容 14 第二章 星形 PLA-b-PMPC 聚合物纳米粒子的制备与表征 16 2.1 引言 16 2.2 实验仪器与材料 17 2.3 实验方法 19 2.3.1 星形 PLA-b-PMPC 聚合物纳米粒子的制备 19 2.3.2 mPEG-PLA 聚合物纳米粒子的制备 19 2.3.3 聚乳酸 PLA 聚合物纳米粒子的制备 19 2.3.4 制备包载荧光染料 DiI 的星形(PLA-b-PMPC3)3 聚合物纳米粒子.. 20 2.3.5 星形 PLA-b-PMPC 聚合物纳米粒子物理性质的表征 20 2.3.6 星形聚合物纳米粒子的细胞毒性实验 21 2.4 结果与讨论 22 2.4.1 纳米粒子的形貌及粒径分布 22 2.4.2 纳米粒子的 Zeta 电位及其稳定性 23 3.4.3 星形(PLA-b-PMPC3)3 纳米粒子的细胞毒性 25 2.5 本章结论 26 第三章 纳米粒子表面特征及与血蛋白吸附的关系 27 3.1 引言 27 3.2 实验仪器与材料 28 3.3 实验方法 28 3.3.1 纳米粒子的制备 28 3.3.2 纳米粒子亲水性的研究 29 3.3.3 星形聚合物纳米粒子的抗蛋白吸附测试 29 3.4 结果与讨论 31 3.4.1 接触角及纳米粒子固体表面能的分析 31 3.4.2 星形 PLA-b-PMPC 聚合物纳米粒子的蛋白吸附性质 34 3.4.3 蛋白吸附与亲水性及表面能的关系分析 36 3.5 本章结论 37 第四章 星形聚合物纳米粒子的肿瘤被动靶向药物传递 38 4.1 引言 38 4.2 仪器及材料 39 4.3 实验动物 39 4.4 实验方法 40 4.4.1 载药纳米粒子的血液循环 40 4.4.2 肿瘤细胞内吞实验 41 4.4.3 体内肿瘤药物传递 42 4.5 结果与讨论 43 4.5.1 细胞内吞实验 43 4.5.2 (PLA-b-PMPC3)3 载药纳米粒子的体内循环的研究 44 4.5.3 纳米粒子肿瘤靶向与体内分布 45 4.5.4 组织切片结果分析 48 4.6 本章结论 53 第五章 全文结论 54 附录 55 参考文献 56 发表论文和参加科研情况说明 60 致 谢 61 第一章 第一章 绪论 PAGE PAGE 10 第一章 绪论 1.1 纳米技术与癌症的治疗 当前，癌症严重危害人类健康，全球每年数以百万计的人死于癌症，人类攻 克癌症已变得刻不容缓。化学疗法主要是癌症的治疗手段之一，但是目前广泛在 临床中使用的化疗药物缺少选择性，它们在体内广泛的分布，甚至在一些正常的 器官和组织中分布较多，这大大地降低了化疗药物的利用度，削弱了药物的疗效， 而且还对正常的器官和组织造成显著的毒副作用，增加患者痛苦。所以，提高化 疗药物对肿瘤的选择性，降低其在非靶向部位的分布，提高药物利用度是提高抗 肿瘤药物疗效的关键。 随着纳米技术飞速的发展，纳米技术与疾病治疗手段相结合所产生的纳米医 药技术逐渐引起了人们的兴趣。许多研究表明，在过去的数十年里，纳米粒子在 成像，疾病诊断和药物投递应用方面发挥了革命性的影响[1,2]。纳米药物就是利 用纳米制备技术将药物自身或与有机、无机材料等以一定方式结合所制备的具有 纳米尺寸的药物。与传统药物相比，纳米药物具有许多传统药物所不具有的优点， 它们可以显著提高难溶解性药物的溶解度，还可以增强药物对病变部位的导向性 和对组织的渗透性，控制药物的释放，进