左氧氟沙星类似物c-3c-6位席夫碱类衍生物合成与抗肿瘤活性分析-synthesis and antitumor activity analysis of levofloxacin analogue c - 3c - 6 schiff base derivatives.docxVIP

I I 摘 要 当今社会，肿瘤尤其是恶性肿瘤已成为严重威胁人类健康的疾病之一，抗肿瘤药物 的研究与开发成为当今生命科学领域中极富挑战性且意义重大的课题。喹诺酮类药物是 一类人工合成的含有 4-喹诺酮母核的广谱抗菌药物，其中氟喹诺酮类药物由于其具有抗 菌活性强、生物利用度高、毒性小等优点，目前在临床上得到广泛的应用。喹诺酮类药 物的抗菌作用靶点是 DNA 拓扑异构酶 II，这与现有的某些抗肿瘤药物的作用靶点相似， 以作用靶点为出发点设计合成具有抗肿瘤活性的新型喹诺酮类药物逐渐成为现代喹诺 酮类药物研究的新热点。目前，关于喹诺酮类药物在抗肿瘤方面的研究报道已有很多， 大量的新化合物被合成，但是所得化合物其结构修饰主要集中在喹诺酮类药物母环喹啉 酸 N-1 位、C-7 位上，并且大部分化合物因存在体内毒性大、生物利用度低等诸多问题 而未能在临床上得到很好的应用。关于母环喹啉酸 C-3 位羧基、C-6 位氟原子的结构修 饰在抗肿瘤方面研究的报道不是很多，尤其是对 C-6 位氟原子的结构修饰。席夫碱类衍 生物在抗菌、抗病毒、抗肿瘤等方面有着广泛的应用，已经成为现代抗肿瘤药物研究中 一个重要的研究方向。综合以上特点，本文设想选择某种氟喹诺酮类药物对其 C-3 位、 C-6 位进行结构修饰，合成氟喹诺酮类 C-3 位/C-6 位席夫碱类衍生物，从而探寻某种新 的结构修饰方法，以得到具有一定抗肿瘤活性的新型喹诺酮类先导化合物。 1、目标化合物的设计与合成 本文以氟喹诺酮类药物左氧氟沙星前体酸(S)6,7-二氟-1,8-(2-甲基亚乙氧基)-1,4- 二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸为起始原料，利用生物电子等排及药效活性基团叠加等药物设 计原理，分别以酰腙替代 C-3 位羧基、以腙替代 C-6 位氟原子、以哌嗪基替代 C-7 位氟 原子，进而得到了两个系列新目标化合物：一个系列为 C-3 位单席夫碱类衍生物；一个 系列为 C-3/C-6 位双席夫碱类衍生物。所得到的新目标化合物分别经 MS、1H-NMR、IR 光谱数据分析进行结构表征，以检测目标化合物的正确性。 2、体外抗肿瘤活性评价 本文采用 MTT 实验方法，评价了新目标化合物对人乳腺癌细胞 MCF-7 的体外生长 II II 增殖抑制情况。实验数据分析结果表明，所得到的单/双席夫碱类衍生物对所选试验癌 细胞表现出潜在的生长抑制活性，大部分双席夫碱类衍生物表现出较好抑制活性。 3、结论 本文设计合成了 20 个新化合物(10 个单席夫碱类衍生物；10 个双席夫碱类衍生物)， 所有新化合物的 MS、1H-NMR、IR 光谱数据都与其结构特征相一致，为预期的目标化 合物。体外抗肿瘤活性评价结果表明：大多数目标化合物对所选的试验癌细胞表现出一 定的抑制活性，5 个目标化合物的 IC50＜5 μM，其中双席夫碱类衍生物占有 3 个，部分 双席夫碱衍生物对试验癌细胞的体外抑制活性要高于对应的 C-6 位单席夫碱类衍生物。 由以上数据分析可知，氟喹诺酮类药物母环喹啉酸 C-3 位羧基、C-6 位氟原子并非是其 发挥抗肿瘤活性所必需的基团，对 C-3 位尤其 C-6 位的抗肿瘤-构效关系值得进一步研 究。 关键词：氟喹诺酮，席夫碱，合成，抗肿瘤活性 PAGE PAGE IV ABSTRACT At present, Tumor especially the malignant tumor has become one of diseases which seriously threat to human health. The development of anticancer drugs has become a challenging and significant issue in the field of life sciences. Fluoroquinolones which contain 4-quinolone scaffold are synthetic antibacterial agents with broad spectrum of activity. The target of quinolones is DNA topoisomerase II, the nature of which is similar to some anticancer drugs. So, based on such target to design and synthesis new antitumor quinolones has become a new strategy. Now, many studies have been reported. However, the structu