抗菌药物非抗菌作用摘要.docVIP

抗菌药物的非抗菌作用 Non-antibacterial effects of antibacterials 宋卉 抗菌药物在我国和美国等国家的用量均占所有药品总量的最大比例，其主要作用是从不同的角度发挥抑制细菌繁殖或杀灭细菌，在临床上主要用于抗感染性疾病治疗。而经过多年的临床应用和不断的深入研究发现，许多抗菌药物，除抗菌作用外，还有许多有益的非抗菌作用，如抗肿瘤作用、免疫调节作用、抗病毒作用等等。全面认识抗菌药物的这些作用及其机制，对进一步将抗菌药物合理应用于感染和非感染领域有重要意义。 抗菌药物的免疫调节作用 1.1免疫增强作用 吞噬细胞为机体非特异性免疫的主要防御细胞，在化脓性细菌和真菌感染中起重要作用，具有趋化、吞噬、胞内杀菌和消化吞噬微生物的功能。抗菌药物可直接作用于吞噬细胞或通过作用于病原菌间接影响吞噬细胞功能。如头孢地嗪，为抗菌药物中生物反应调节作用研究最为系统详细者，该药可广泛增强吞噬细胞的趋化、吞噬和杀菌功能。可增强与吞噬细胞氧依赖杀菌系统有关的氧化反应、呼吸爆发，同时又与非氧依赖杀菌系统具协同作用，从而增强吞噬细胞的吞噬杀菌作用；显著增高免疫缺陷患者的CD4+细胞数，使CD4+/CD8+比值升高或恢复正常[1]；并显著增强NK细胞的活性，使活化淋巴细胞IL-2R表达增多，尽管其确切作用机制尚未阐明，但起免疫调节作用的化学结构已被证实为头孢烯核3位上的硫噻唑侧链[2]。 克林霉素能够抑制化脓性链球菌合成蛋白Ａ， 抑制产气荚膜杆菌合成磷脂酶Ｃ， 抑制脆弱类杆菌荚膜形成等。由于这些致病因子可抑制吞噬细胞的消化功能对其产生毒性，因此，这种通过抗菌药物而抑制致病因子合成的作用非常有利于吞噬细胞完成吞噬和杀菌过程[3]。 1.2免疫抑制 吞噬细胞表面有趋化因子的受体，如补体、细菌多肽和其他有趋化作用物质的受体， 损伤细胞膜的抗菌药物和蛋白合成抑制剂多能抑制趋化作用， 其机制是干扰趋化因子的合成或结合到中性粒细胞的受体上。 Miyata等研究了六种常用抗菌药物：氨比西林、头孢氨苄、头孢替安、阿米卡星和四环素对中性粒细胞趋化作用，发现在100 mg·L-1的剂量下，都可对其产生明显抑制作用[4]。 红霉素类抑制免疫功能的另一原因是以剂量依赖方式诱导中性粒细胞凋亡，这也是其抗炎作用机制之一。国内周向东等体外研究显示，除大环内酯类抗生素外，β-内酰胺类、氨基苷类、喹诺酮类的代表药物均未显示促进中性粒细胞凋亡的作用，其抗菌、抗炎的双重作用，使得这类药物对由于中性粒细胞的过度激活，及其在肺组织中的大量积聚导致的系统性炎性反应综合征(SIRS)， 甚至对多器官功能不全综合征(MODS)的防治具有重要意义[5]。 他克莫司、西罗莫司和红霉素等大环内酯类抗生素，已广泛应用于预防器官移植者的排异反应和免疫性皮肤疾病， 红霉素对治疗严重的银屑病、异位性皮炎、坏疽性脓皮病和泛发性扁平苔藓等很有效， 且不引起类固醇导致的皮肤萎缩不良反应。其机制主要是通过抑制细胞液钙神经碱（一种调节细胞液蛋白成分转录的核因子，可促进炎症介质的ｍRNA转录过程），减少T细胞的细胞因子分泌而发挥作用[6]。 大环内酯类抗生素另一重要靶位是肥大细胞，罗红霉素等可抑制肥大细胞释放炎症介质，如IL-1，IL-6，TNF-α等，因而使得此类药物可用于慢性炎症的治疗[7]。 抗菌药物的抗肿瘤作用 2.1 四环素类 四环素经化学结构改造后的衍生物CMTs (CMT-302，CMT-303，CMT-306， CMT-308 和CMT-316)已不再有抗微生物作用，而是具有较强的体外抗肿瘤活性，Lokeshwar BL 等的最近研究表明，CMTs有抗前列腺癌的作用，有多种CMT作用强于强力霉素，其中以CMT-3(COL-3)的作用最强，其 GI50≤ 5.0 ug/ml，并可通过口服给药，安全有效[8]。 Cianfrocca M等给18位AIDS并发Kaposis肉瘤的患者每日口服CMT-3 25， 50， 和70 mg/d.（剂量渐进），结果显示CMT-3可明显缓解Kaposis肉瘤引发的症状，并可防止肿瘤引起的严重水肿，有效率达94%，并且有很好的耐受性和安全性，最常见的不良反应是剂量相关性的皮肤光敏反应[9]。 CMTs的抗瘤机制之一是导致肿瘤细胞凋亡和坏死，与线粒体去极化，活性的羟基数量增加，基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-2、MMP组织抑制物（tissue inhibitor of MMP ，TIMP）-1 及 TIMP-2 的合成减少、活性下降致细胞周期停止在 G0/G1期有关[8,9]；另外还能抑制肿瘤血管形成而抵制肿瘤细胞的侵袭，其机制可能与抑制胶原酶活性有关[10]。 2.2