慢性白血病克星替尼类靶向药物之专利分析.docVIP

慢性白血病克星替尼类靶向药物之专利分析 　　慢性粒细胞白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)是一种发生于造血干细胞的血液系统恶性克隆增生性疾病。CML在我国约占各类白血病的20％，占慢性白血病的95％。第一个分子靶向药物伊马替尼甲磺酸盐的问世，无疑揭开了CML靶向治疗的新时代。替尼类药物的服药患者可以获得血液学／细胞遗传学缓解，因此该类药物成为名副其实的慢性白血病克星。 　　 　　CML患者与特异性的费城(Philadelphia，Ph)染色体有关，该染色体是由于9号染色体及22号染色体的长臂各有一段发生断裂和互相易位t(9；22)(q34；q11)所致，其后果是定位于22号染色体的BCR基因的N端和定位于9号染色体ABL基因的c端联结在一起形成了BCR－ABL融合基因。BCR－ABL融合基因能够编码和表达酪氨酸蛋白激酶，从而通过作用于一系列复杂的细胞信号传导途径，导致细胞的恶性增生、细胞凋亡减少和骨髓基质细胞黏附性下降。 　　CML的靶向治疗药物问世之前，CML常规治疗方法包括药物治疗及骨髓移植。药物治疗有单药化疗、联合化疗、干扰素治疗等方法，但是药物治疗只能使病情延缓一时，而且化疗由于同时对于正常细胞的杀伤作用给患者带来巨大痛苦，而干扰素治疗则花费昂贵。当时唯一能治愈CML患者的手段只有骨髓移植，但大多数患者或因找不到合适的供体，或由于疾病的进展而不能进行骨髓移植。 　　 　　CML的靶向治疗药物 　　 　　靶向治疗药物的特点是针对恶性肿瘤的异常分子机制或异常血管生成等发挥作用，而对正常细胞的损害较轻微。在多年的研究中，研究人员发现BCR－ABL激酶在细胞信号转导和转化中发挥着重要作用，它通过磷酸化和活化一系列下游底物，促使CML成熟粒细胞无限增生。BCR－ABL在正常细胞中不表达，所以它是治疗CML的理想药物靶标。 　　1.伊马替尼(lmatinib) 　　伊马替尼甲磺酸盐[商品名为格列卫，英文名Gleevec，瑞士诺华公司(Novatis)]是第一个分子靶向治疗的抗肿瘤药。伊马替尼是一种苯氨嘧啶的衍生物，一个显著特点是它只对BCR－ABL酪氨酸激酶起作用，而对其他酪氨酸激酶的作用很弱。伊马替尼能抑制CML祖细胞的增殖，而正常细胞则不受损害。格列卫被誉为近年“有重大突破”的口服抗癌药物，成为驰骋世界医药市场上的一匹黑马。格列卫目前已被批准在欧盟和六十多个国家上市，包括日本、瑞士和澳大利亚。格列卫在美国、欧盟和日本都被指定为治疗慢性粒细胞白血病的“孤儿药”。 　　非常值得一提的是，格列卫在美国食品药品监督管理局(FDA)的审批速度创下历史纪录。由于该药I期临床试验疗效显著，FDA破例接受了其仅截止到Ⅱ期临床试验的申报资料，并以“具有突破性的抗肿瘤机制”为由，按加速审评程序在受理新药申请后的两个半月内(2001年5月10日)批准上市。 　　 　　2.尼洛替尼(Nilotinib)和达沙替尼(Dasatinib) 　　由于伊马替尼只能高度特异性地与BCR－ABL激酶非活化构象(即ABL的激酶活化loop关闭时)上的ATP位点结合，这一特性虽然使其不良反应减小，但也易使突变株产生伊马替尼耐药性。这随即激起了第二代BCR－ABL激酶抑制剂的研发热潮，其中尼洛替尼和达沙替尼研制成功并已经获得药品审批。 　　尼洛替尼[商品名为达希纳，英文名Tasigna，瑞士诺华公司(Novatis)]基于对伊马替尼－ABL复合物晶体结构的了解，针对BCR－ABL耐药突变，在分子设计上替换伊马替尼尾端的N－甲基哌嗪基团为甲基咪唑，并在苯基上引入电负性较高的三氟甲基，同时保留了酰胺药效基团以保持对Glu286和Asp381的H键相互作用。该药物于2006年获得FDA批准，它对野生型BCR－ABL非活化构象的亲和性较伊马替尼可提高20～30倍。 　　达沙替尼[商品名为扑瑞赛，英文名SpryceI，美国百时美施贵宝公司(Bristol－Myers Squibb)]于2006年被FDA批准用于伊马替尼治疗失败或耐药的CML患者，是首个获得FDA批准的能够与ABL激酶多个构象结合的口服酪氨酸激酶抑制剂，在纳摩尔浓度下不仅可抑制BCR－ABL，而且几乎可抑制所有的ABL突变体(T315I突变体除外)。作为多靶点的口服激酶抑制剂，达沙替尼对多种激酶都有抑制作用，包括BCR－ABL激酶和SRC－家族激酶。 　　 　　CML靶向治疗药物的专利申请分析 　　 　　本文的检索和分析范围为2011年6月24日前公开的专利文献，检索数据库为中国专利数据库(cPRS)、德温特世界专利索引数据库(WPI)、欧洲专利局专利文献数据库(EPODOC)、STN国际联机检索系统(sTN)。 　　需要说明的是，