大肠癌多药耐药逆转的研究探究 进展.docVIP

大肠癌多药耐药逆转的研究探究 进展.doc

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大肠癌多药耐药逆转的研究探究 进展

耀阔专利网收集整理Www.YaoKuo.Com 耀阔专利网提供600多万中国专利.免费浏览20万医学期刊论文,免费配方,行业技术以及15万各行业标准免费下载,详情访问/ 大肠癌多药耐药逆转的研究进展 作者:王开雷,李乐平,靖昌庆 单位:山东大学附属省立医院 普通外科 (山东 济南 250021) 【摘要】大肠癌是消化道常见的恶性肿瘤,其多药耐药的发生是多因素、多阶段、多步骤共同作用的结果,针对其多药耐药逆转的研究对于提高患者的远期疗效极其重要。目前针对其多药耐药逆转机制的研究主要有针对P-糖蛋白的逆转、基因治疗、中医中药治疗等。在上述领域的研究已经取得了一定的进展,如何进一步深入研究大肠癌多药耐药的发生、发展机制,并实现多药耐药的逆转,将有助于预测和改善化疗疗效、提高消化道恶性肿瘤的综合疗效,并最终克服多药耐药这一难题。 【关键词】 结直肠肿瘤middot;化学治疗middot;抗药性,多药middot;逆转 在西方国家大肠癌病死率仅次于肺癌和乳腺癌,居恶性肿瘤死亡的第3位[1],在我国占全国恶性肿瘤死因的第5位,而且发病率呈逐年升高趋势[2]。大肠癌虽然以手术治疗为主,但对于晚期及术后复发患者,化疗则是主要的治疗手段。但目前化疗疗效并不理想,多药耐药(multidrug resistance,MDR)的产生,特别是大肠癌细胞的MDR原发性高表达及继发性高表达,是大肠癌化疗疗效明显降低的主要原因之一。MDR的特点是一旦对某种化疗药物产生耐药,则对结构、细胞作用靶点和作用机制均不同的抗癌药物都会产生交叉、广谱耐药现象[3]。现在研究发现,蛋白激酶C(protein kinases C,PKC)活性的增强在MDR发生中起着关键作用,PKC可能通过MDR1基因和P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)发生作用[4]。与此同时大肠癌MDR呈现多种机制,还可能同时存在谷胱甘肽-S转移酶(GST)、拓扑异构酶Ⅱ(TOPOⅡ)/MDR相关蛋白基因(MDR-associated protein gene,MRP)等机制,因此如何逆转MDR成为提高大肠癌远期疗效的关键。将近年来大肠癌MDR方面的逆转研究进展综述如下。 1 针对P-gp的逆转 P-gp是由1 280个氨基酸构成的跨膜蛋白,通过激活ATP泵,阻碍药物向细胞内被动扩散,将细胞内诸如阿霉素、长春新碱等细胞毒药物向膜外主动转运,降低细胞内药物浓度,从而产生MDR作用。编码P-gp的基因为MDR1,人类MDR1基因表达与MDR表型有关。体外研究表明,MDR1基因与P-gp表达水平越高,MDR细胞内药物浓度越低,则耐药性越强[5]。目前对阻断此机制的逆转药研究较多,主要有以下几种。 1.1 钙拮抗剂 钙拮抗剂可竞争性与P-gp结合,通过充当耐药细胞外排泵的竞争性底物以增加细胞内药物的积聚量来实现逆转作用[6-8]、钙拮抗剂的拮抗活性与其MDR逆转作用无关,而与心血管系统毒性有关,后者严重妨碍其临床应用。早在20世纪80年代末,人们就发现肿瘤细胞内钙调素(calmodulin,CaM)含量高于正常细胞,钙调素拮抗剂有潜在的DNA损伤和细胞毒作用[9]。Lakshmikuttyamma等[10]用免疫组织化学和Western blot法发现45例直肠癌患者钙调磷酸酶(calcineurin,CaN,一种CaM依赖的蛋白磷酸化酶)的表达活性明显高于正常人。最近Kahl和Means[11]发现大部分CaM拮抗剂以细胞内CaM/CaM激酶(CaM Kinases,CaMK)和CaN等为靶标可以对肿瘤细胞的周期产生抑制效应。Schneider等[12]用免疫抑制剂类CaM拮抗剂环孢霉素(cyclosporine,CsA)在AR42J(一种胰腺癌细胞系)中通过抑制细胞周期素CyclinD1的启动子与转录因子的结合而达到抑制肿瘤细胞的增殖作用。Rodriguez-Mora等[13]在人乳腺癌细胞系MCF-7中导入CaMK的抑制剂NK-93或者特异性的RNA干扰片断(siRNA)后发现通过抑制CyclinD1合成和减弱pRb分子的磷酸化达到对细胞G0/G1期阻滞作用。 1.2 CsA类 在众多的逆转剂中CsA、三苯氧胺(tamoxifen,TAM)对P-gp介导的MDR有较好的疗效,二者同时应用可提高逆转效果,且毒副作用并无重叠[14]。研究表明,MRP为一种ATP依赖的跨膜蛋白,在ATP水解提供能量下可主动将细胞内药物泵出,降低细胞内药物浓度,从而产生耐药性[15]。作为逆转剂的CsA使阿霉素逾越了耐药限制,使相同剂量的阿霉素在耐药组及药敏组中达到了相同甚至更高的药效,其作用机制是: CsA可与抗肿瘤药物竞争P-gp结合位点,抑制其跨膜转运泵作用,提高细胞内药物浓度从而逆转耐

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