原料药生产工艺变更的技术要求跟案例分析.ppt

原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析 主要内容 一、前言 二、原料药工艺变更研究和评价的一般原则 三、原料药生产工艺变更的技术要求 四、原料药生产工艺变更案例分析 五、小结 一、前言 一、前言 1、原料药生产工艺变更的重要性 原料药的工艺研究是整个药学研究的基础，原料药的工艺变更可能会引发原料药的质量变更、制剂的相关变更，并对原料药质量、制剂质量产生重要影响。牵一发而动全身！ 原料药的生产工艺变更是相对复杂的一类变更，对于同时存在多个变更事项的情况，原料药的生产工艺变更皆应视为主要变更。 应充分评估原料药的工艺变更对其他事项所带来的风险 一、前言 2、与原料药工艺变更研究相关的技术要求 《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》 《化学药物杂质研究技术指导原则》 《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》 “关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知”（国食药监注【2010】387号）附件 ICH指导原则Q7、Q8、Q9、Q10、Q11 一、前言 3、强调两点 变更研究≠简化的研究 变更会引发风险 对于原料药的生产工艺变更，这两点尤其重要 二、原料药生产工艺变更研究和评价的一般原则 二、一般原则 1、总体要求 变更研究指导原则中的要求：不应对药物的安全性、有效性和质量可控性产生负面影响； 新要求： 变更申请时的生产工艺研究和控制、质量研究和控制等皆应参照现行技术要求进行； 生产工艺变更后，新工艺原料药的质量不仅要不低于原产品，其质量还应符合现行的技术要求。 二、一般原则 2、变更的分类 变更研究指导原则：按程度分类 Ⅰ类变更 Ⅱ类变更 Ⅲ类变 小 大 Ⅰ类变更 ：变更试剂、起始原料的来源 Ⅱ类变更 ：变更试剂、中间体、起始原料的质量标准 Ⅲ类变更：变更反应条件、合成路线… … 变更程度越大，所引发的风险越高； 变更程度的大小是相对的，有时Ⅰ类变更 也可能会对终产品的关键质量 属性产生重要影响，应进行系统的研究与验证来评估变更所引发的风险。 二、一般原则 3、原料药生产工艺变更研究的逻辑 基于风险控制 基于科学 变更研究和风险控制的主体----申请人 生产工艺的变更可能对产品的安全、有效和质量可控性带来风险 分析变更对产品安全性、有效性和质量可控性的影响，并通过系统的研究与验证来评估这种变更是否可控 明确变更的风险能否接受，以确定变更是否可以实施 制订风险控制的有效措施 三、原料药生产工艺变更的技术要求 三、技术要求 1、原料药工艺研究的研究内容 （1）明确原料药的关键质量属性（CQAs）； （2）明确生产工艺路线，论证并制定起始原料； （3）研究确认可能对原料药的CQAs产生影响的物料属性（如起始原料、 中间体的属性）及工艺参数、确定关键工艺参数（CPPs） （4）研究确定物料属性、工艺参数与原料药CQAs的关联； （5）制定相关的控制策略、包括对物料属性的控制（如起始原料、中间 体）、过程控制、终产品的控制。 （6）生产工艺放大 ——原料药制备研究技术指导原则 （7）工艺验证 ——CTD格式申报的技术要求 三、技术要求 2、原料药生产工艺变更研究的研究内容 （1）明确原料药的关键质量属性（CQAs）； （2）质量分析分析：根据变更程度的大小及变更对原料药CQAs的影响进行风险分析，明确风险控制策略和需要进行的相关研究内容； （3）如变更涉及起始原料，应论证起始原料选择的合理性； （4）如变更涉及工艺步骤的变更，应研究确认变更后得生产工艺各步骤、尤其是变更步骤的所涉及的关键工艺参数是否需要进行调整； 三、技术要求 （5）研究确定相关的控制策略是否需要进行相应的调整，以实现变更所引起风险的有效控制； （6）综合评估变更能否实施，并经工艺验证得以确认； （7）结构确认方面，根据变更具体情况确定研究内容，研究变更是否引起原料药化学结构的变化、CQAs的变化（杂质谱、晶型、粒度等）； （8）针对变更可能对质量产生的影响进行相关的质量研究，验证方法学是否适用，质控限度是否需要调整； （9）研究确定变更是否引起原料药稳定性的变化。 三、技术要求 3、几类重要变更的主要研究内容和技术要求 目前申报量较大的几类重要变更： 变更整个工艺路线 缩短合成路线 变更反应条件和参数、变更某步或几步反应 以上几类变更皆属于Ⅲ类变更。 三、技术要求