分子药理学整理——李娟.docVIP

一、受体药理学 受体的主要功能作用： 受体的生理功能：受体是维持细胞乃至机体生理功能的主要物质。基本功能——就是与配体分子呈特异性结合，并将信号转变成细胞的反应，即信号转导 受体在发病过程中的作用：某些细胞的黏附素受体是病原体细菌毒素感染细胞的分子基础。因此，阻断这些受体是预防感染制备疫苗的主要方法之一。 受体在疾病治疗过程中的作用：受体是药物尤其是特异性强的药物的重要靶点 一，神经递质受体与配体结合的特点： 神经递质受体与配体结合的特性如下： 1．饱和性 也称有限结合力。受体与配体结合时当配体达到某一浓度以后，结合量不会再增加而达到平衡，即表现出配体结合量的可饱和性。 2．专一性 配体与受体的结合有高度专一性，每种配体都有各自相应的特异受体，只有具备这种特异受体的细胞才能充当该配体的靶细胞，这也是配体只能作用于一定的器官组织，呈现一定生物学效应的物质基础。 3．高亲合力 做为配体的神经递质，与神经递质受体的结合具有高度亲和力，这与一般的配体非特性结合有显著的区别。 4．可逆性 一般而言，神经递质受体与配体的结合，绝大多数是通过氢键、离子键和范德华力等非共价键结合的，因此受体与配体的结合是可逆的；当生物效应发生以后，配体即与受体解离，受体可恢复到原来的状态，并再次被利用，而配体则常被立即灭活。 简述受体与G蛋白相互作用的经典模式 受体与G蛋白相互作用的经典模式 a. 在未激活时，G蛋白以三聚体的形态存在，其中α亚基与GDP有高亲和力地结合在一起，并与七次跨膜的受体胞浆侧肽段结合。 b. 当G蛋白偶连受体与配体结合时，受体的构象发生变化，促使G蛋白的α亚基与静止态的GDP解离，形成了短暂的G蛋白α亚基“空载状态”。 c. 因细胞内GTP的浓度高于GDP，Gα即与GTP结合，并被GTP激活；GαGTP便与Gβ、Gγ分开并与受体脱离。活化的Gα-GTP以及释放的Gβ、Gγ能独自或协同作用于效应器或下游的信号蛋白导致一系列生物效应。 d.生物效应发生后，某些活化的蛋白可以激活Gα亚基内存在的GTP酶，将GTP水解成GDP。Gα-GDP与Gβγ重新聚合为三聚体的非活化形式，而完成了一个信号转导循环 配体与受体结合的化学力：共价键（不可逆）、离子键、氢键、范德华力、疏水作用 受体储备与备用受体：在某些组织，当高效能激动剂仅占领其少部分受体时既能产生大量效应，这种组织称为备用受体或储备受体 二、炎症介质和抗炎药物 炎症介质概念：炎症的发生发展过程，需要白细胞在损伤部位募集，涉及细胞自身的变化及细胞之间的相互作用，是一种逐渐扩大的级联反应，要有一些不同的化学物质的介导，称为炎症介质。 炎症介质的分类 生物胺：包括组织胺、5-羟色胺等； 激肽：包括缓激肽等； 蛋白酶：包括炎症蛋白酶等； 补体系统；包括一系列协助进行抗原抗体免疫反应的血清蛋白； 类脂质介质：包括前列腺素、白三烯、血小板活化因子等； 细胞因子：白细胞介素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子等。 趋化因子：包括一系列不同结构的化学吸引肽。 几种炎症介质的生物学功能 一、前列腺素(prostaglandin, PG) 1.炎症期内源性PG合成增加： 实验表明，在未发生炎症的组织内，PG的含量一般是很低的。而急性炎症一旦发生， PG的含量迅速增加。除此以外，在炎症反应的整个过程中，产生的PG的类型也会随时间有明显的变化 2.外源性PG引起炎症变化：提示PG在炎症过程中涉及血管扩张。研究还证明PG协同其它介质如组胺和缓激肽引起血管通透性的增加和水肿。外源性PG能够诱导痛觉过敏反应或增加对触觉的敏感性。 3.PG在调节免疫和过敏中的作用TP和IP受体被发现分别在未成熟和成熟的胸腺细胞中高度表达。另外TXA2显示在体外诱导未成熟胸腺细胞的凋亡，提示TXA2和TP系统可能具有抗原依赖的免疫调节作用。PGE类显示诱导胸腺细胞的凋亡和抑制某些T细胞的功能如IL-2的生成 二.白三烯（leukotriene, LT 1．炎症部位的LT：LT与炎症密切相关首先表现于在各种炎症部位有大量的LT存在 2．LT与炎症有关的作用 （1）.对微血管的作用：LT对微血管的作用主要表现在血管的舒缩和血浆外渗方面 2）.对细胞的作用：LT对细胞的作用主要表现在对细胞的趋化作用和分泌功能方面 趋化作用： LTB4能促进动物和人的中性、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞亚型的运动 分泌功能： LTB4可诱导人和兔的多形核粒细胞发生脱颗粒。类似的实验也表明，在细胞松弛素存在下，LTB4能刺激人和动物白细胞分泌溶酶体酶。LTB4可刺激人多形核白细胞超氧阴离子的产生。 LTC4可诱导豚鼠腹腔巨噬细胞释放超氧阴离子和过氧化氢。LTC4和LTD4可刺激巨噬细胞和内皮细胞分泌前列腺素类物质 3．LT与哮喘有关的作用： （1）.对