耐药结核病研究进展.PPTVIP

耐多药结核病的流行与发生机制 上海市肺科医院 肖和平 澳大利亚的单药耐药率变化 8% 11% 1994-95年 1996年 西太区初始耐药现状 西太区初始耐多药现状 西太区获得耐药现状 西太区获得耐多药现状 西太区总体耐药现状 西太区总体耐多药现状 我国是耐药最为严重的国家 我国耐药率顺位 我院1995年1月～1999年12月 原发性耐药：总40.7%；INH30.1%, EMB19.9%, SM17.0%， RFP4.8%。 获得性耐药：总71.6%；INH61.1%, RFP48.5%, SM46.7%, EMB31.8%。 我院耐多药种类与发生频率 对DR-TB的认识 Chemotherapy of TB 耐药类型 自然耐药 交叉耐药性 双向交叉耐药性 耐药的稳定性 治疗时间 稳定性强类 SM TB1 CS ETH PTH 稳定性中等类 RFP 稳定性差类 INH MTB耐药机理 生物学适应学说 遗传学说 适应学说和选择学说都不能从根本上阐明耐药的本质，仅仅说明了产生耐药性的方式，而遗传学说则有可能解决这一问题。 染色体基因控制耐药性的产生 突变：指细菌在繁殖过程中DNA的复制偶然发生异常，产生突变菌。突变的本质是DNA链上个别核苷酸配对时有错误。这个核苷酸错误的密码编出错误的氨基酸序列，从而导致异常蛋白质的产生，结果使原来对药物敏感的细菌变成耐药。 耐药基因 MDR-MTB株是MTB对单个药物 的耐药基因突变累积而成 SM耐药基因 基因产物核糖体蛋白的空间构象发生改变 PZA耐药基因 pncA EMB耐药基因 其余耐药菌株可能与embB蛋白过分表达有关 质粒介导控制耐药性的产生 很早就有人发现耐抗生素的革兰氏阴性杆菌携带一种耐药因子，如将携带这种因子的耐药菌和敏感菌混合培养，可使部分敏感菌获得耐药性。这种染色体外独立的DNA被称为质粒DNA，它与染色体DNA分子比例为１∶１。当细胞染色体每次复制时，质粒也进行复制。 质粒介导耐药的主要表现 这种质粒存在于胞浆中。 菌群每个细胞可分别携带不同的质粒以适应不同环境的需要。一旦遇到存在某种酶的情况下，携带相应质粒的细菌在酶的催化下就大量繁殖；如将质粒上带有特定信息的DNA传递给其它敏感菌，使后者获得并产生灭活酶，从而出现耐药性。通过这种耐药因子的传递，使敏感菌株转变为耐药菌株，最终导致耐药性的产生。 主要的药物副反应 噬菌体：噬菌体带来耐药基因通过转导的方式，进入菌体的DNA中使敏感菌变为耐药菌。 上述产生的耐药菌须经接触药物的反复作用，使敏感菌被淘汰而耐药菌得以生长繁殖到一定比例时，才表现为临床上的耐药性。 染色体基因控制耐药性的产生 rpoB katG inhA kasA rrs pncA embB gyrA gyrB RFP耐药基因 RNA聚合酶 rpoA rpoB 531 526 ※ ※ ※ rpoC rpoD INH耐药基因 INH kasA katG inhA 过氧化氢酶缺乏 低度 高度 β-酮酰酰基运载蛋白合成酶 rrs rpsL 16SrRNA 基因核糖体蛋白S12 突变 16SrRNA的高顺序结构 核苷酸丢失 氨基酸替换 酶活性丢失 or embB 约60%因阿拉伯糖转移酶 在306位点上的氨基酸 替代物发生变化 耐药成因 人为因素是 耐药结核病流行 的主要原因 67% 不规则 18% 不合理 * * DR-TB的流行是 结核病控制的主要障碍 难治性TB DR-MTB的危害性 高死亡率 TB卷土重来 耐药趋势与现状 90年代以前 DR-MTB5% 90年代以后 DR-MTB逐年增高  全世界 5000万 DR-MTB感染者 全世界三分之二 的TB病人处于 发生MDR的危险之中 耐药菌株总量 1989-95年 1996年 1997 1998 1996 1996 1995 1991 1998 1996 1991年以来MDR-TB发生率超过10%的国家和地区 总耐药率：27.8% 初始耐药率：18.6% DR-PTB：42万 IDR-PTB：17.5万 ADR-PTB：24.5万 总耐多药率：10.7% 初始耐多药率：7.6% 获得耐多药率：17.1% SM→SM+PAS→SM+PAS+INH→SC 下降与上升现象 不合理化疗 原发性耐药 获得性耐药 初始耐药 单向交叉耐药性 范例 CPM→AK→SM ETH（