第三章外源化学物在体内生物转运与转化.ppt

铅尘 肺部弥散或吞噬作用 血液 ? 与红细胞结合 血浆 (90%) (磷酸氢铅 或血浆蛋白铅) 肝、肾、 脾等器官沉积 骨骼、毛 发等蓄积 （磷酸铅）（90～95%） 体内酸碱平衡失调 整体动物清除率(clearance，CL)是指在单位时间内，从体内清除表观分布容积的部分，即每单位时间多少升血中毒物量被清除，其单位为L/h或U(h·kg)。 5．清除率 当毒物流经某一消除器官时，每单位时间被消除的毒物量称为消除速度(rate of elimination, RE)，其单位为g/h。被消除的毒物的百分数称为消除率(elimination ratio, ER)，用%表示。 生物利用度(bioavailability，F)又称生物有效度，是指毒物被机体吸收利用的程度。经口生物利用度指经口染毒的AUC与该毒物静注后的AUC的比值，以经口吸收百分率表示。F=(AUCpo /AUCiv) ?100％ 6．生物利用度 胎盘的作用尚未确定。致畸物、致癌物可经过胎盘致畸或致癌。大多数脂溶性外源化学物经被动扩散通过胎盘，脂溶性越高，达到母体-胚胎平衡越迅速。胚胎中不同组织的毒物浓度则取决于胚胎组织浓集该毒物的能力。 （二）胎盘屏障 (placental barrier) 胎盘的细胞层数随动物物种不同和不同妊娠阶段而各异。胎盘层数和其通透性关系不确定，但目前不认为它是决定化学物质分布到胎体的最重要的因素 单纯扩散：大部分毒物； 主动转运：与内源性嘌呤和嘧啶结构类似的抗代谢物； 生物转化：防止某些有毒物质到达胎体。 外援化学物通过胎盘的机制 胎体不同组织中毒物的浓度取决于胎体组织富集毒物的能力。 血-眼屏障； 血-睾丸屏障 （三）其他屏障 某些细胞具有特殊的膜主动转运机制，主动摄取毒物或排出毒物，使这些细胞成为靶细胞或使细胞避免毒物的损伤 四、特殊的膜转运机制 第四节 排 泄 排泄（excretion）是外源化学物及其代谢产物向机体外转运的过程。毒物主要经肾脏（尿）、经粪便和经肺（呼气）排出。还可随各种分泌物，如汗、唾液、泪水和乳汁等排出 肾脏是排泄外来外源化学物最重要的器官，涉及肾小球的被动滤过、肾小管的重吸收和主动分泌。 一、经肾脏(尿)排泄 （一）肾小球滤过 肾小球的毛细管有较大的膜孔(约7-10nm)并有滤过压，分子量60000的外源化学物分子几乎都能通过肾小球滤过而到达肾小管。约有20%的游离型外源化学物由20%血浆水携带进入肾小球滤液 肾小球滤液所含的很多重要的机体内源性外源化学物由载体转运方式重吸收 由于原尿中水被重吸收，脂溶性外源化学物的浓度增高，可经被动扩散从肾小管回到血液中。尿pH一般低于血浆pH，因此pH分配倾向于增加弱酸的排泄 (二)肾小管重吸收 外源化学物也可通过主动分泌进入尿液排泄。肾脏有多种转运体家族 (三)肾小管分泌 有机阴离子转运体家族； 有机阳离子转运体家族 肾近曲小管可重吸收经肾小球滤过的小分子量的血浆蛋白。如果毒物和这些小分子量的蛋白质结合，就可以被带到近曲小管细胞，而引起毒性。与金属硫蛋白结合的镉容易被肾脏吸收而导致肾损伤 物种间尿液pH值差异，常可导致弱有机酸、碱肾脏排泄的差异 由于血浆蛋白质结合差异，经肾小球滤过的化学物也可有肾清除的差异 由肾主动分泌的差异引起 经肾清除的物种差异原因 经粪便排泄的途径 二、粪便排泄 1．与未吸收的食物混合 外源化学物未吸收的部分与未消化吸收的食物混合，随粪便排泄 2．胆汁排泄 血循环中外源化学物进入胃肠道的最主要的机制 3．肠内排泄 于生物转化速度低和(或)肾或胆汁清除少的化合物的主要排泄途