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耳聋易感基因与新生儿听力损害研究进展 　　[摘要] 耳聋是人类常见的感觉缺失，随着分子生物学和遗传学研究的逐渐深入，与耳聋相关的遗传性基因逐渐被确立。目前已研究的相关基因，如：线粒体12SrRNAm.A1555G、GJB2基因c.235delC和SLC26A4基因c.919-2AG等。此外，有300多种形式的听力损失综合征已经被证实，且每个综合征都是由几个基因诱发的。为了早期发现新生儿语前听力损失或迟发性听力损失，耳聋基因诊断逐渐成为新生儿听力障碍重要的病因学诊断方法，并使先天性耳聋的遗传咨询和产前诊断得以普及。本文就易感基因与临床新生儿听力损害之间的研究进展加以综述。 　　[关键词] 新生儿听力损害；听力筛查；耳聋易感基因；研究进展 　　[中图分类号] R764.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2014）12（a）-0165-04 　　耳聋是环境和遗传因素引起的常见疾病。新生儿严重听力损害的发生率约为1‰，其中约60%的耳聋患者是遗传性的。新生儿听力筛查是指新生儿的听力筛选测试和对有听力障碍的新生儿和婴幼儿进行早期干预的方案。一般在新生儿出生时和出生后3 d内进行新生儿脐带血和足跟血采集来筛查耳聋易感和常见基因。新生儿耳聋易感基因筛查的提出是基于十余年来新生儿听力筛查实施模式的经验积累，遗传性耳聋基因学研究的快速进展，大规模基于不同种族的聋病分子流行病学的研究以及聋病基因诊断的开展和技术的日臻完善。因此，重视新生儿听力和基因联合筛查，做到聋而不哑，提高生存质量，具有重要意义。 　　1 新生儿听力损伤及耳聋易感基因概述 　　1.1 新生儿听力损害及听力筛查的背景 　　耳聋在新生儿可筛查的几种疾病中发病率最高，重症监护病房的新生儿听力障碍发生率达2%～4%[1]。实施新生儿听力筛查，能够对大多数听力障碍的患儿进行早期诊断，有效实现“早发现、早诊断、早干预”，尽可能降低听力损害对儿童的不良影响，对患儿、家庭和社会皆有益。目前瞬态诱发耳声发射（transit evoked otoacoustic emissions，TEOAE）和自动听性脑干反应技术（AABR）两步筛查法是临床上最常用的筛查方式。 　　随着新生儿听力筛查工作的广泛开展和临床经验的积累，逐渐发现有些新生儿出生时可通过常规听力筛查，随着年龄增大，听力逐渐损失。研究发现这部分新生儿大多存在遗传相关因素，即耳聋易感基因的存在导致迟发性听力损失的发生。 　　1.2 新生儿耳聋易感基因的背景及意义 　　有研究表明，新生儿听力损失50%来源于遗传因素，其余可由环境因素，或遗传与环境共同作用而致病[2]。耳聋各易感基因广泛定位于各条染色体上，并表现出多种遗传方式。在先天性遗传性听力损失中，约有80%为常染色体隐性遗传，18%为常染色体显性遗传，约2%为X连锁遗传，少数为线粒体遗传[3]。已经报道的非综合征性耳聋基因位点有140多个，克隆了60多个耳聋基因[4]，这些基因在耳蜗内发挥重要的作用，为破解听觉障碍提供了可靠的科学依据。中国人群中最常见耳聋基因突变位点有线粒体12SrRNAm.A1555G、GJB2基因c.235delC和SLC26A4基因c.919-2AG[5]。 　　由于部分先天性耳聋基因的携带者在出生数月或数年才表现为耳聋[6]，从而被常规的新生儿听力筛查所错过，导致耳聋患儿得不到早期诊断和合理的干预，更无法早期预防。耳聋易感基因筛查可弥补听力筛查的不足，一定程度上降低听力损害患儿的出生率。 　　2 耳聋易感基因 　　2.1 GJB2基因 　　GJB2基因[7]是最常见的耳聋易感基因，由GJB2基因突变引起的耳聋发生率约占20%，表现为隐性遗传，其中80%为中重度耳聋。GJB2基因编码间隙连接蛋白Connexin26（Cx26），其表达在耳蜗。间隙连接的胞间通道允许从毛细胞再生的钾离子在耳蜗血管纹和维持一个正常较高的耳蜗内电位具有重要性，因此，其编码缝隙连接蛋白Connexin26（Cx26）是遗传性耳聋（NSHI）的基础，常染色体显性遗传性耳聋DFNA3和常染色体隐性遗传性耳聋DFNB1也与之有关。在中国人群中常见的GJB2突变形式包括235delC、299-300delAT、176del16bp和155delTCTG等[8]，233-235delC突变形式在耳聋基因致病性突变中占78.79%[7]。另外，尚有一部分存在争议的突变形式比如109GA，还要进一步的大样本研究证实。当前已明确的与耳聋相关的GJB2基因突变位点有100多个，包括点突变、插入、缺失等多种突变。广泛分布的突变位点，几乎遍及整个编码区exon2，以30delG/35delG、167delT及235delC检出率相对较高，同时有明显的种族、地