转移性食管癌靶向治疗研究进展.docVIP

转移性食管癌靶向治疗研究进展 　　摘要：转移性食管癌恶性程度高、预后差，目前顺铂、5-氟尿嘧啶为主的联合化疗仍是其常规治疗手段，但由于大部分患者体力状况差，无法耐受高强度的放化疗，寻找新的治疗方法称为当前食管癌治疗中的研究热点之一，分子靶向治疗针对性强，副作用小，当前正在研发的靶向药物主要有EGFR抑制剂、VEGF抑制剂、mTOR抑制剂和C-MET抑制剂等。 　　关键词：食管癌；转移；靶向治疗 　　食管癌是恶性程度非常高的恶性肿瘤之一，全球每年新发食管癌病例近500万例，导致400多万人死亡。食管癌有两种病理学分型，一种为食管腺癌，多见于西方国家，与Barret食管疾病有关，另一种为食管鳞状细胞癌，多见于东亚国家，与慢性食管炎症、吸烟、饮酒等有密切关系。近年来，随着外科技术的进步，早期食管癌患者的预后已经有了一定的改善，但对于晚期转移性食管癌患者来说，中位生存时间只有8～10月，目前迫切需要寻找新的治疗方法。分子靶向治疗只针对肿瘤细胞，目前已经成为新的恶性肿瘤治疗趋势，现就转移性食管癌上分子靶向治疗的情况进行综述，汇报如下。 　　1当前转移性食管癌的标准治疗 　　由于起病隐匿、症状不典型、肿瘤细胞恶性程度高，大约50%的食管癌患者在就诊时已经有转移倾向。转移性食管癌的治疗目标是控制疾病症状、提高生活质量，并尽可能延长患者生存时间，主要的治疗方法为系统性全身治疗、内镜下支架植入、姑息放疗及最佳支持治疗。 　　系统性全身治疗首选以顺铂为基础的联合化疗，早期一项随机研究[1]显示单药使用博来霉素治疗转移性食管癌有着15%的临床有效率，但对比最佳支持治疗并未体现其有延长生存时间的作用；此后多项临床研究显示转移性食管癌上化疗的有效率大约为6～21%[2，3]，多西紫杉醇作为单药使用有效率在食管腺癌上有34%，在食管鳞癌有28%，是当前最有希望的化疗药物之一[4]。PF（顺铂联合5-氟尿嘧啶）方案是应用最为广泛的化疗方案[5]，三药联合方案主要有DCF（多西紫杉醇、顺铂联合5-氟尿嘧啶）[6]和MCF（甲氨蝶呤、顺铂联合5-氟尿嘧啶）[7]。姑息性放疗能够明显减轻梗阻症状，解决患者进食的问题。应用原发病灶照射40 Gy联合PF方案化疗来治疗转移性食管癌患者，75%患者梗阻症状改善，1年生存率达45%[8]。 　　但整体来说，姑息性放化疗对转移性食管癌治疗效果较差，而且大部分转移性食管癌患者体力情况差，无法耐受高强度的放化疗。 　　2分子靶向治疗在转移性食管上的应用 　　2.1表皮生长因子受体-1抑制剂 表皮生长因子受体-1 （epidermal growth factor receptor， EGFR）位于第7号染色体p13～q22区域，是原癌基因c-erbB1的产物，EGFR属于酪氨酸激酶型受体，位于细胞膜上，其信号通路主要有丝裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase， MAPK）和磷酸激醇3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase， PI3K），通过激活MAPK和PI3K来调节细胞生长、增殖和分化。目前EGFR抑制剂可以分为两类药物：单克隆抗体，例如西妥昔单抗、帕尼单抗和马妥珠单抗；口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，例如厄洛替尼和吉非替尼。 　　西妥昔单抗是人-鼠嵌合型单克隆抗体，作用于EGFR胞外区，竞争性抑制配体与 EGFR的结合，阻断与受体相关的酶的磷酸化，使受体失去活性，阻断EGFR介导的细胞信号转导通路，从而抑制肿瘤细胞的生长，诱导肿瘤细胞凋亡[9]。一项多中心、Ⅲ期临床随机试验入组904例食管癌患者[10]，1：1随机分为两组：对照组使用卡培他滨和顺铂化疗，试验组在此基础上联合使用西妥昔单抗，对照组中位疾病进展时间为5.6月，而试验组疾病进展生存时间为4.4月，西妥昔单抗的使用并未增加患者生存时间。其他非随机临床试验[11，13]显示西妥昔单抗联合FOLFOX4化疗方案治疗转移性食管癌总体有效率为40～69%，总生存时间为9.5～17月。 　　帕尼单抗是第一个完全人源化单克隆抗体，是IgG2单克隆抗体，与EGFR具有高亲和性。REAL3是目前唯一一项关于帕尼单抗应用于食管癌的多中心、Ⅲ期临床随机试验，试验评价了EOX化疗方案（表柔比星、奥沙利铂和卡培他滨）联合或不联合帕尼单抗治疗食管癌的临床效果，对照组共入组275例患者，中位生存时间为11.3月（95% CI：9.6-13.0月），而试验组共入组278例患者，中位生存时间为8.8月（95% CI：7.7-9.8月），结果表明帕尼单抗的联合使用未增加转移性食管癌患者的生存时间。目前关于帕尼单抗的报道依然十分有限，未来期待其与其他治疗方案联合的相关报道。 　　厄洛替尼是一种小分子化合物，通过