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 免疫治疗的毒性管理  免疫检查点抑制剂针对的靶点 细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4, CTLA4） 程序性死亡受体（programmed death-1 receptor，PD-1）及其配体PD-L1 免疫检查点抑制剂的毒性分类 输注反应 免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAE）或特殊关注的不良事件（adverse events of special interest，AEoSI）  Ipilimumab（抗CTLA4单抗）的免疫相关毒性 1、皮肤毒性常为首发症状。 2、毒性特征表现为剂量依赖性。 临床剂量为3 mg/kg时，60%~85%的人群出现irAE：大多数是1~2级毒性，约10%~27%的人会发生3~4级毒性， 临床剂量为0.3 mg/kg时并没有观察到3~4级的不良事件，而使用10 mg/kg时，3~4级毒性上升到30%。当ipilimumab 以10 mg/kg继以维持剂量作为辅助治疗时，3~4级irAE的发生率为41.6%，5级irAE的发生率为1.1%。  PD-1/PD-L1阻断剂的免疫相关毒性 抗PD-1/PD-L1免疫治疗最常见的不良事件是乏力，其发病机制尚不清楚。 严重毒性比CTLA4阻断剂ipilimumab（伊匹单抗）相对更少见。 CTLA4 和PD-1/PD-L1 联合阻断的免疫相关毒性 CTLA4联合PD-1/PD-L1免疫治疗仅在转移性黑色素瘤中获批。 95%的患者会出现治疗相关的不良事件。其中55%为≥3级不良事件。 在联合治疗中，irAE不仅发生得更早，持续时间也更长。 CTLA4 和PD-1/PD-L1 联合阻断的免疫相关毒性 irAE概述 一般而言，irAE发生相对较早，大多数在ICPi治疗开始后的数周到3个月内出现。 但是，首个irAE也可以在治疗结束的1年后出现。 患者选择和基线评估 病史（和家族史）； 一般状况； 自身免疫性疾病； 基线实验室检查和影像学检查； 既往接受免疫检查点抑制剂者； 免疫相关皮肤毒性 皮肤不良事件是最常见的不良事件，并且经常在治疗的早期出现（治疗开始后的前几个星期）。 严重的皮肤不良事件较为罕见，且通常不需要停止治疗或药物减量。 最常见的皮肤不良事件是皮疹、瘙痒和白癜风，但后者最常见于黑色素瘤患者。 免疫相关皮肤毒性诊治流程 免疫相关内分泌疾病-甲状腺 甲状腺功能亢进和减退均有报道，其中甲状腺功能减退更为常见。甲状腺功能亢进通常是暂时性的，并且可能进展为甲状腺功能减退。 机制尚不明确，可能的原因是由T细胞而非B细胞自身免疫介导。 免疫相关内分泌疾病-垂体炎 垂体炎作为一种脑垂体前叶炎症，在未使用抗CTLA- 4药物治疗的患者中极为罕见。 现在，研究报道的ipil imumab 3 mg/kg、ipil imumab 10 mg/kg以及ipilimumab联合nivolumab治疗中的垂体炎发生率分别为1%、16％和8％。 抗PD-1和抗PD-L1治疗的患者中垂体炎发生率极低。 免疫相关内分泌疾病-垂体炎 诊断与鉴别诊断： 患者可能有不同的主诉。对于头痛和视觉障碍需要立即评估，需要注意鉴别脑转移、软脑膜疾病、脑血管疾病和垂体炎。脑部磁共振检查主要表现为肿胀或扩大的脑垂体。若血中促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素和/或卵泡刺激素/黄体生成素比值（FSH/LH）同时降低，提示最可能的诊断为脑垂体炎。患者还会表现出甲状腺功能减退和/ 或肾上腺皮质功能减退，还有可能有低睾酮的相关主诉。 处理流程 免疫相关内分泌疾病- I型糖尿病 ICPi治疗引起原发性糖尿病的概率很低（＜1％）。 抗PD-1和PD-L1（或免疫联合治疗）治疗引起的糖尿病比ipilimumab治疗更常见。 对于ICPi治疗的患者，为及时发现糖尿病（Ⅰ/Ⅱ型）， 建议常规检测血糖水平。即使是Ⅱ型糖尿病患者也可能会发生不常见，但是危及生命的酮症酸中毒。 免疫相关肝脏毒性 所有接受ICPi治疗的患者在每个治疗周期前，都需要检测血清转氨酶和胆红素水平以评估是否有肝炎症状或体征。 胃肠道毒性 癌症免疫治疗中抗CTLA4单抗治疗引起的胃肠道毒性已有详细描述。 但是在抗PD-1和抗PDL-1单抗以及抗CTLA4和抗PD-1单抗联合治疗中描述较少。 抗CTLA4 单抗介导的胃肠道毒性 抗CTLA4单抗治疗相关irAE中最常见和最严重（3级或更高）的毒性反应。治疗中止的首要原因。 应用非甾体抗炎药（NSAID）与ipillimumab介导的小肠结肠炎发生风险增加有关。 在1~10次抗CTLA4单抗输注治疗中，胃肠道症状可以发生于任何时间。小肠结肠炎也可能在最后一剂ip