pten与恶性血液病.pptVIP

PTEN与恶性血液病 中山大学附属第三医院血液科 王春芝 硕士研究生 关于PTEN 1.PTEN(phosphatase and tensin hemology deleted on chromosome ten) 是继P53 、PRb之后的又一种抑癌基因，定位于染色体 10q23. 3 ,由 9 个外显子和 8 个内含子构成 ,全长 200 个 kb 。第 5 个外显子编码第 122～123 位氨基酸 ,该编码序列与蛋白质丝氨酸/ 苏氨酸磷酸酶和蛋白质酪氨酸磷酸酶活化中心具有同源序列，表明该区域具有双特异性磷酸酶功能. 2、PTEN不仅定位于细胞浆，在细胞核内也发挥重要作用(1)。 (1)Baker, S. J. PTEN enters the nuclear age. Cell ,2007.128, 25-28 2、PTEN的生物学功能 （1）PTEN与PTP ( protein tyrosine phosohatases ,PTP) 催化区同源的序列 ,因此具有 PTP 活性 ,可以使酪氨酸磷酸盐、丝氨酸磷酸盐和局部粘连激酶等酸性磷酸化蛋白去磷酸 ,从而可以负调控多种信号途径包括：三磷酸肌醇激酶( PI3K/ AKT) 途径、灶性粘连激酶(FAK) 途径和丝裂酶原蛋白激酶(mitogen activated protien kinase ,MAPK) 途径等。通过调节以上途径来调控细胞周期、细胞凋亡及肿瘤细胞转移。 （2）PTEN 蛋白的氨基酸序列氨基端与辅助蛋白 tensin 蛋白和肌力蛋白 auxilin 蛋白高度同源 ,而张力蛋白与肌力蛋白的结合与细胞聚集黏附有关 ,影响细胞的浸润及转移。 (3）另外有研究表明：PTEN + / - 小鼠出现了免疫系统的功能紊乱 ,提示 PTEN通过调节免疫发挥抑癌基因的功能（2）。 (2)　Suzuki A , Yamaguchi MT ,Ohteki T ,et al. T-cell specific loss of pten leads to defects in central and peripheral tolerance[J ] . Immunity ,2001 ,14 (5) :523 - 534. (4)最新研究表明：PTEN可以维持染色体的稳定性（3）。 （3）Shen, W. H., Balajee, A. S., Wang, J., et al. Essential role for nuclear PTEN in maintaining chromosomal integrity. Cell (2007).128, 157-170. 在许多原发和转移性肿瘤中PTEN存在高频率的突变、缺失、或启动子的去甲基化导致的失活 。 已经证明在很多肿瘤中PTEN的表达是缺失的，如黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌及子宫内膜癌等。另外，PTEN的甲基化在许多肿瘤中发挥作用：如甲状腺癌、肺癌、黑色素瘤等（4）、（5）、（6）。 参考文献 （4）Alvarez-Nunez, F., Bussaglia, E., Mauricio, D.et al . PTEN promoter methylation in sporadic thyroid carcinomas. Thyroid ,2006,16, 17-23. (5)Mirmohammadsadegh, A., Marini, A., Nambiar, S.et al . Epigenetic silencing of the PTEN gene in melanoma. Cancer Res. 2006,66, 6546-6552 (6)Marsit, C. J., Zheng, S., Aldape, K., et al ,PTEN expression in non-small-cell lung cancer: evaluating its relation to tumor characteristics, allelic loss, and epigenetic alteration. Hum. Pathol.2005, 36, 768-776. 机体不仅可以在转录水平调节PTEN的活动，在转录后还可以通过磷酸化、泛素化、氧化及乙酰化来调节其表达状态，从而调节一系列的细胞活动。 3、PTEN发挥生物学作用的机制 （1）经典途径－ PI3K/ AKT途径 (2)MAPK途径 (3)FAK途径 此途径主要使蛋白底物FAK去磷酸化发挥作用。 PTEN与恶性血液病的相关性 1、PTEN与白血病 Fukuda 等（7） 研究证明了在ATLL 细胞系Jurkat 细胞中 P