新型抗肿瘤药二对甲苯磺酸拉帕替尼及其临床特点与市场潜力.docVIP

新型抗肿瘤药二对甲苯磺酸拉帕替尼及其临床特点与市场潜力 　　二对甲苯磺酸拉帕替尼单水合物（lapatinib distosylate monohydrate/Tykerb，以下简称为拉帕替尼）是一能够同时靶向人表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体-2（HER2）的小分子激酶抑制剂，它由GlaxoSmithKline公司开发并已于2007年3月获得美国FDA批准，用于合用Roche公司的卡培他滨（capecitabine/Xeloda）治疗已经接受过包括一种蒽环类药物、一种紫杉烷类药物和曲妥珠单抗（trastuzumab/Herceptin）在内在先疗法治疗且肿瘤过度表达有HER2的进行性或转移性乳腺癌。本文就此新型抗肿瘤药及其临床特点和市场潜力作一概要论述。 　　?? 　　1 领域背景? 　　 　　转移性乳腺癌作为全球妇女因肿瘤死亡的最常见原由，它常与亦涉及正常乳房发育的EGFR族（也称ERBB族）受体酪氨酸激酶的过度表达和激活有关。特别是，若乳腺癌患者的肿瘤过度表达着HER2（亦称HER2/neu或ERBB2）时，她们就会处在较未过度表达HER2妇女显著更高的疾病进展和死亡风险之中。? 　　1998年，FDA批准了Genentech和Roche两公司共同开发的曲妥珠单抗，后者是一可结合HER2胞外域的人源化单克隆抗体。自那时始，临床对占全部乳腺癌患者20%～30％的肿瘤过度表达HER2妇女的治疗便发生了根本性的变化。依据大型试验证实了的存活益处，曲妥珠单抗合用以紫杉烷类药物为基础的化疗方案现已成为HER2过度表达转移性乳腺癌治疗的标准一线疗法。曲妥珠单抗合用化疗方案也已被证实能够显著减少HER2过度表达的早期乳腺癌妇女术后的疾病复发风险，故后又获准用作此类患者的辅助疗法而得到了更广泛的实际应用。? 　　不过，由于患者对曲妥珠单抗疗法存在初始或会获得耐药性，目前临床仍对HER2过度表达转移性乳腺癌的新疗法有着显著的客观需求。曲妥珠单抗治疗脑转移肿瘤无效，然而乳腺癌却常致脑转移肿瘤发生。究其原由，恐是抗体大分子不能透过血脑屏障之故，而拉帕替尼则为FDA迄今批准的第一个靶向HER2的小分子抑制剂。?? 　　 　　2 开发原理? 　　 　　EGFR族有4个成员(即EGFR、HER2、HER3和HER4)，其中除HER2外的结合配基都已为人知晓。这些EGFR族成员的胞外域在与配基结合后便会触发受体的同二聚化或异二聚化并激活酪氨酸激酶，进而引起受体的自磷酸化且致细胞增殖及其存活相关各种信号传导级联的激活。尽管HER2的结合配基目前尚未明了，但它通过与EGFR族的其它成员发生异二聚化，由此在该族信号传导过程中扮演关键角色则是肯定的。? 　　EGFR和HER2在广泛肿瘤中过度表达的事实业已促使人们致力开发靶向这些受体的药物如曲妥珠单抗和盐酸厄洛替尼（erlotinib hydrochloride/Tarceva OSI、Genentech、Roche三公司联合开发）等，而盐酸厄洛替尼是第一个获准用于治疗非小细胞肺癌的小分子EGFR激酶抑制剂。稍后，随着对EGFR族内信号传导过程特性的进一步解析，科学家们又推测若有药物能同时抑制EGFR和HER2，那它很可能会具有较之仅靶向其中一种受体物质更为有效的抗肿瘤活性。拉帕替尼正是在此背景和假设支持下开发成功的这样一个新型抗肿瘤药。? 　　拉帕替尼是一能够强力抑制EGFR和HER2胞内酪氨酸激酶域的小分子化合物，它已经临床前研究证实对EGFR和HER2过度表达肿瘤具有强力活性且对耐曲妥珠单抗细胞系仍具活性，故被选择进入了用于治疗耐曲妥珠单抗肿瘤患者的临床试验。?? 　　 　　3 研究数据? 　　 　　继对转移性乳腺癌患者早期研究获得有望结果后，对拉帕替尼进行了一项旨在评价其合用卡培他滨与单用卡培他滨的安全性和疗效比较的关键试验。后者属多中心、随机、开放性Ⅲ期研究，它共注册有399例在经蒽环类药物、紫杉烷类药物和曲妥珠单抗治疗后疾病又在进展的HER2过度表达之局部进行性或转移性乳腺癌患者。? 　　受试者在试验中经随机分组并分别接受每日1次口服1 250 mg拉帕替尼合用每3 wk为一疗程、其中前2 wk每日口服卡培他滨2 000 mg/m?2或每3 wk为一疗程、其中前2 wk每日口服卡培他滨2 500 mg/m?2治疗。结果在预定期中分析时，经独立评价者在盲法条件下分析发现，相对于单用卡培他滨组，拉帕替尼合用卡培他滨组患者的到肿瘤进展中数时间统计学显著性地更长。具体数值分别为27.1 wk对18.6 wk，即风险比是0.57（P = 0.000 13）。换言之，接受拉帕替尼合用卡培他滨治疗患者的疾病进展风险降低了43%。另外，拉帕替尼合用卡培他滨组的肿