2. 多巴胺激动剂多巴胺激动剂—能够直接刺激多巴胺受体的.ppt

2. 多巴胺激动剂 多巴胺激动剂—能够直接刺激多巴胺受体的一类药物，其分子结构可能部分与多巴胺相似。最初作为 LD 的辅助用药用于晚期出现运动并发症的患者。 目前推荐在临床诊为PD后首先使用激动剂 国际上常用的多巴胺激动剂 激动剂优点 直接作用于受体 循环中的血浆氨基酸不与激动剂竞争性吸收，及转运到脑内。 上市的激动剂半衰期长，提供持续性刺激 不进行氧化代谢，不产生自由基 溴隐亭 第一个多巴胺激动剂，是麦角衍生物 作用于D2受体，对D1受体也有微弱作用 临床研究显示，作为LD辅助用药可以改善晚期PD患者运动功能障碍，减少异动症和运动波动。 溴隐亭 另一项研究显示，溴隐亭等药治疗在最初6个月内疗效与LD相当，此后疗效低于LD 培高利特 D1和D2受体激动剂 临床研究显示，单药治疗可以明显改善临床症状 培高利特 可以减少并发症的发生。 一项研究显示，运动并发症发生率： 培高利特组治疗一年后为6.1%，3年后为16.3% LD组治疗一年后为18.5%，3年后为32.9% 培高利特可以降低异动症发生率 治疗3年后异动症发生率 培高利特组8.2% LD组26% Ropinirole 非麦角类D2和D3受体激动剂 临床研究显示，疗效肯定，但略低于LD。在早期PD患者中疗效与LD相当 50%的对Ropinirole单药治疗有满意疗效的PD患者疗效可持续3年以上，30%可持续5年以上 Ropinirole Ropinirole起始治疗者不管是否加用LD，异动症的发生率（20%）明显低于LD（45%）起始治疗者。 单用Ropinirole者异动症的发生率（5%）明显低于单用LD组（36%） Pramipexole 非麦角类D2和D3受体激素 一项对比研究（2年，双盲随机） Pramipexole组最终平均剂量2.78mg/d 48%加用开放性LD剂量264mg/d LD组 平均剂量509mg/d （36%加用开放性LD） 试验终点时运动波动发生率 Pramipexole组 28% LD组 51% 试验终点时异动症发生率 Pramipexole组 10% LD组 31% DR激动剂减少并发症的机制 长效的激动剂提供了持续的多巴胺能刺激 长效的激动剂如溴隐亭、ropinirole减少运动并发症的发生率 间歇给予短效激动剂如quinpirole或CY208能迅速引起异动症与LD类似 短效激动剂持续给药时运动并发症减少 DR激动剂保护作用机制 PET研究： 88例早期PD患者分为培高利特组和LD组 检查时间：基线，一年，3年。 结果显示：治疗3年后FDOPA的摄 取率下降了：壳核15%，尾状核 11%。两组无明显差别， 提示培高利特与LD相比并无特殊的 保护作用。 DR激动剂的神经保护作用 实验室证据 与LD相比，溴隐亭和Ropinirole明显降低MPTP处理的猴模型异动症 的发生率和严重程度。 激动剂能保护培养的多巴胺能神经元避免左旋多巴和 6-OHDA的毒性作用 Ropinirole 能保护黑质神经元增加SOD转基因鼠的存活率 DR激动剂保护作用机理—假说 减少了LD用量，使LD介导的氧化代谢产物减少到最小程度 刺激D2自身受体，减少了多巴胺合成和代谢 抗毒性作用和自由基清除作用 提供了受体介导的抗凋亡作用 恢复纹状体多巴胺能能力，减少STN的谷氨酸的过度活动及其兴奋性毒性 DR激动剂的副作用 近期副作用----与LD相似 恶心、呕吐，直立性低血压和精神症状，起始用药时出现，数天至数周后逐渐消失。 近期副作用的处理 胃肠道----吗丁啉 直立性低血压----米多君，缓慢改变体位 精神症状----抗精神病药 DR激动剂罕见的副作用 红斑性肢痛症，肺和腹膜后 纤维化，雷诺样现象，主要 见于麦角类激动剂 DR激动剂的副作用—睡眠发作 近来在pramioexole和ropinirole治疗的PD病人中出现不可控制的睡眠发作，没有先兆，甚至出现在驾车中，现已证明所有激动剂甚至LD均可诱发睡眠发作。 睡眠发作的机制 尚不清楚，可能为PD患者睡 眠障碍的一部分，与老龄、 药物的镇静作用等有关。 DR激动剂用药方法 多数医生选择从小剂量开始 逐渐确定到适宜剂量，以避 免各种近期副作用。 多巴胺激动剂的优缺点（1） 优点 单剂治疗或辅助LD