欧盟（EMA）发布基因毒性杂质限度问答.PDFVIP

如果想要下载更多的资源请百度一下药智论坛 欧盟（EMA ）发布基因毒性杂质限度问答 近期欧盟医药管理局（EMA）发布了《基因毒性杂质限度指引》问答。目的是对《基因 毒性杂质限制指引》（EMEA/CHMP/QWP/251344/2006）进行统一与说明，共有 9 个问答，具 体内容如下： 问题 1：该指引并不要求对已批准销售的产品进行基因毒性杂质再评估，除非有一个特定的 “重要原因”（cause-for-concern）。请问什么是“重要原因”？ 回答：如果原料药的生产过程基本上没有改变，就不需要对基因毒性杂质进行重新评价。但 是，如果新知识表明有新原因时，例如几年前发现的甲磺酸盐药物可能形成甲磺酸烷基的基 因毒性杂质，这需要进行基因毒性杂质的再评估，包括 EP药典中收载的所有甲磺酸盐类产 品，并出示“生产声明”。 问题 2：该指引指出：即使按决策树程序其水平低于毒理学关注阈值(threshold of toxicological concern,TTC)，也要尽可能地减少已知或未知的诱变杂质（mutagenic impurity）。如果已知其诱变杂质的水平低于 TTC（TTC 是一个非常保守的值），为什么要 还进一步减少呢？实际上这还涉及定量限在 1ppm 左右的分析方法，可以这样做但可能没结 果，这是否有必要呢？ 回答：如果一个诱变杂质的水平低于毒理学关注阈值（相当于临床剂量≤1.5 微克/天）， 就没有必要这样做。除非它具有一个高度关注的风险结构：如 N -亚硝基，黄曲霉毒素类和 氧化偶氮物就需要这样做。 问题 3：该指引规定：“当一个潜在的杂质包含“警示结构”（structural alerts） 时，应考虑用细菌突变试验对其杂质进行的基因毒性分析”。 i）如果一个杂质能诱发“警示结构”，该杂质的致突变试验（Ames）结果为阴性时， 是否就足以得出结论：该化合物不属于关注的遗传毒性杂质？是否还需要进一步的确认研 究？ ii）“警示结构”不存在就足以说明不属于关注杂质呢？ 如果想要下载更多的资源请百度一下药智论坛 iii ）假设某杂质属于“警报结构”，但只要加以控制确保其杂质水平低于 TTC，不进行 常规检测是否可以接受？ 回答： i）是的。只要按 Q3A/B 的要求做Ames试验显示阴性时，即可认定该杂质 不属于“警报结构”，就不需要进一步确认研究。 ii）是的。通过仔细评估，如果“警报结构”不存在，即可认定“关注杂质” （concern impurity）不存在。通常这种评估常用构效关系的评估软件，如DEREK 或MCASE软件。 iii）是的。当一个潜在的基因毒性杂质水平控制在TTC的水平时，就不强制 要求进行基因毒性的常规检测，除非它具有非常强的基因毒性物质类（N -亚硝 基化合物及偶氮化合物或黄曲霉毒类化合物）。 问题 4：什么是限定新杂质出现的适当战略（在三期临床阶段或商业批生产阶段）？， 例如，下列战略是否可以接受？当发现一个新未知杂质在 0.05-0.09％的范围就不需采取行 动，在 0.10至 0.15％范围，即使它会诱导出“警示结构”，只要对含有这种杂质的成分进 行 Ames 试验即可？ 回答：出现新的低于鉴别阈值（identification threshold）的未知杂质时， ICH指南没有要求有任何行动；但是当高于鉴别阈值，低于确认阈 （qualification threshold）并且可能成为“警示结构”时，并且该原料药中 含该杂质的最小浓度为250μg/板（Ames方法的评估检测线，详见Kenyon et 等,Reg Tox Pharm, 2007, 75-86），就需要对含有这种杂质的活性成分进行 Ames实验并成阴性。 问题 5：该指引指出，“毒理学关注阈（TTC）值高于 1.5 微克/天，在一定条件下是可 以接受的，例如短期接触….”，阶段性 TTC 与临床接触的持续时间有关，例如抗生素。如 果是这样的话，什么是短期接触的可接受水平？ 回答：高于 1.5 μg /天微克以上的基因毒性杂质的要逐案处理。对于短期治疗，更高 水平的接受能力原则见问题 6 的回答。 如果想要下载更多的资源请百度一下药智论坛 问题 6：该指引的