盐酸兰地洛尔的合成工艺研究Δ.PDF

盐酸兰地洛尔的合成工艺研究Δ 1＊ 2 2 2 汪程远 ，王元忠 ，谭月晗 ，张 燕 （1.重庆工商大学/催化与功能有机分子重庆市重点实验室/天然药物重庆 高校市级重点实验室，重庆 400067；2.重庆利莫里亚生物科技有限公司，重庆 400060） 中图分类号 R943；R914.5 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2015）13-1773-03 DOI 10.6039/j.issn. 1001-0408.2015.13.13 摘 要 目的：合成高纯度的盐酸兰地洛尔。方法：以乙二胺为原料，经二碳酸二叔丁酯单边保护得2-氨乙基-叔丁氧基甲酰胺 （化合物3），与以吗啡啉与N ，N ′-羰基二咪唑为原料制成的N ，N ′-羰基吗啉咪唑（化合物6）反应，脱保护、成盐、游离得N-（2-氨乙 基）吗啉甲酰胺（化合物9），再与3-[4-（2S ，3-环氧丙氧基）苯基] 丙酸（2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4S ）甲基酯（化合物10）开环等得到 1 兰地洛尔，最后成盐得到最终产物。用高效液相色谱法监控反应，并对最终产物进行核磁共振（H-NMR ）和质谱（MS ）表征。以兰 地洛尔的纯度为指标对化合物9与化合物10的物质的量投料比、反应温度、反应时间进行筛选，以盐酸兰地洛尔的纯度和收率为 指标对成盐方式进行筛选。结果：结构表征确定最终产物为目标化合物盐酸兰地洛尔，总收率40％，色谱纯度为99.86％；优化后 条件为化合物9与化合物10的物质的量投料比2.0∶1.0、反应温度50℃、反应时间3h ，所得兰地洛尔的纯度为95％；成盐方式为氨 解后直接用氯化铵成盐，成盐纯度为98.2％，成盐收率为90％。结论：成功合成盐酸兰地洛尔，且合成条件较温和、收率较高、操作 简便，适合工业化生产。 关键词 盐酸兰地洛尔；合成；工艺；成盐方式 Study on the Synthesis Process of Landiolol Hydrochloride 1 2 2 2 WANG Cheng-yuan ，WANG Yuan-zhong ，TAN Yue-han ，ZHANG Yan （1.Chongqing Technology and Business University/Chongqing Key Laboratory of Catalysis and Function of Organic Molecules/Chongqing Municipal Col- lege Key Laboratory of Natural Medicine ，Chongqing 400067，China ；2.Chongqing Lemuria Biotechnology Co. ， Ltd. ，Chongqing 400060，China ） ABSTRACT OBJECTIVE ：To synthesize the landiolol hydrochloride with high purity. METHODS ：With the raw material of eth- ylenediamine ，2-aminoethyl - tert-butoxy-carboxamide （compound 3）obtained from di-tert-butyl-sided protection was reacted with N ，N ′-carbonyl morpholino imidazole （compound 6）prepared by morpholine and N ，N ′-carbonyldiimidazole. N-（2-aminoethyl）mor- pholine carboxamide （compound 9）was obtained by deprotection ，salt formation and dissociation and then it was open-looped with 3- [4- （2S ，3-epoxypropoxy）phenyl] propionic