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医学论文-NOS、NO和银屑病 关键词：?一氧化氮?一氧化氮合酶?银屑病? 　　一氧化氮(NO)是半衰期很短的可扩散的自由基，是局部合成的有许多生理和病理生理功能的重要生物介质。越来越多的证据表明，这个简单的无机分子在整个皮肤复杂而多样的调节过程中起旁分泌介质的作用。NO是在一氧化氮合酶(NOS)作用下从L-精氨酸产生而来。NOS分原生型(cNOS)和诱生型(iNOS)。前者分神经元型(nNOS、ncNOS、bNOS、NOS1)和内皮型(e?NOS、ecNOS、NOS3)，是Ca2+/钙调蛋白依赖的，只有在细胞内Ca2+水平增高时才有活性，其NO合成持续时间短(数秒至数分)、水平低。在人皮肤，cNOS通路提供生物调节功能和自身稳定功能，所合成的NO通常起细胞间信号分子作用，介导神经传递，调节血管扩张、黑素形成以及对紫外线等环境刺激的保护性反应等。后者是非Ca2+依赖的，在转录水平调节，其活性需要新的mRNA和蛋白合成，酶活性可保持较长时间(数小时至数天)，可在多种组织和细胞内被细胞因子和细菌产物所诱生，生产的NO可比原生型NOS生产的多达1000倍。高水平NO有非特异性防御功能和免疫调节、细胞毒活性。NO信号链的破坏已被证明和炎症、增生、皮肤癌及自身免疫性皮肤病有关。最近，人们对NO在人皮肤有重要作?用已取得一致意见，NO打开了一新的研究皮肤病临床和分子的前沿［1，2］。NOS、N?O在银屑病等炎性皮肤病中的作用也越来越受到人们关注。 　　1　NOS在人皮肤的定位、激活 　　Sakai等用免疫组化法，发现eNOS在正常表皮有表达，而在银屑病患者的表皮中免疫反应活性大大减低。eNOS在正常人和银屑病患者真皮毛细血管的内皮细胞、成纤维细胞是阳性的。而正常皮肤和银屑病皮肤不表达nNOS［3］。Wang等也证实成纤维细胞表达eNOS?［4］。但Baudouin证实未激活的培养的角朊细胞(KCs)表达nNOS［5］。用反转录酶结合PCR法，Sirsjo等发现在银屑病皮损和非皮损皮肤表皮均有bNOS?mRNA弱表达，而eNOS?mRNA没有表达，并推测bNOS表达可能源于神经嵴起源的黑素细胞［6］。Ormerod等用免疫细胞化学技术结合计算机图象分析证实eNOS在正常皮肤内皮细胞表达，一些KCs也有弱表达；银屑病皮肤与此没有显著的不同。nNOS仅在正常皮肤颗粒层和外泌汗腺表达；而存在于银屑病皮损和非皮损皮肤的整个表皮层。iNOS在正常皮肤无表达，而银屑病皮损显著上调，在真皮乳头内皮细胞和炎细胞强表达、在角朊细胞也有灶状表达，非皮损处有中等表达［7］。Kolb-Bachofen等用PCR和免疫组化法证实银屑病皮损表皮的KCs表达iNO?S［8］；但Rowe等认为是取材时混入了真皮乳头组织所致，他们用抗iNOS特异性单克隆抗体处理全层皮肤活检标本，证实真皮上部毛细胞血管内皮表达iNOS［9］；后来他们又用原位杂交证实表皮表达iNOS，真皮乳头的细胞虽有表达，但没能确定是来自内皮细胞还是浸润细胞［10］。Sirsjo等发现iNOS?mRNA在银屑病皮损皮肤表皮显示强表达而非皮损皮肤表皮无表达［6］。可见，因取材方法、处理标本的技术不同，NOS在正常皮肤及银屑病皮肤的准确定位还有争论。但角朊细胞、黑素细胞、成纤维细胞和内皮细胞?表达cDNA，角朊细胞、郎格罕斯细胞、成纤维细胞和内皮细胞可被诱生iNSO是公认的［?1，2］。 　　在皮肤，细胞内Ca2+水平的增高和紫外线照射可激活cNOS；细胞内毒素、细胞因子、神经肽可诱生iNOS，而糖皮质激素、cyclophilins、维甲酸以及TGF-β、IL-4、IL-?10等抑制其诱生［1，2］。 　　2　NOS、NO与银屑病临床病理联系 　　银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，以表皮角朊细胞过度增生和不完全分化为特征，真皮中性粒细胞和激活的淋巴细胞浸润伴毛细血管扭曲、真皮渗出和血流增加的血管改变［?6］。临床表现为伴大量白色鳞屑的红斑块，有Koebrer现象等［11］。 　　2.1　银屑病临床与NOS、NO及其相互关系 　　Bewley等证明NO在介导银屑病红斑中起作用?［12］。Orem等发现亚硝酸盐水平和亚硝酸盐/硝酸盐比率在疾病的活动期比非活动期?高；二者与银屑病的严重性和范围显著相关；NO产量可能是银屑病预后的预测性因子［?13］。Ormerod等也证实皮损处NO产量比非皮损处显著增高，也认为NO产量与疾病活动性有关；iNOS的表达与银屑病皮损的严重性，与炎性浸润和角朊细胞增生相关［7］。Weller等证明银屑病患者NO的高水平释放与iNOS的高水平表达有关，NO因iNOS诱导而产生?［14］。 　　2.2　NOS、NO与角朊细胞增生和分化 　　银屑病皮损皮肤的角朊细胞稳定而强烈