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中药诱导肿瘤细胞自噬的研究 （渭源县中医院，甘肃　渭源，748200） 　　自噬( autophagy) 又称为II型程序性细胞死亡( type II programed cell death)，是以胞质内出现双层膜结构包裹长寿命蛋白和细胞器的自噬体为特征的细胞“自我消化”的一系列生化过程，是一种在正常细胞和病态细胞中普遍存在的真核细胞特有的生命现象，在维持细胞自我稳态、促进细胞生存方面起重要作用。早在1962 年，Ashford和Porten用电子显微镜观察人肝细胞时发现了自噬现象，但直到近10年，随着酵母模型的建立和基因技术的发展，人们对自噬分子机制和形态特点等研究的深入，才认识到自噬与人类的多种疾病（特别是恶性肿瘤）密切相关。通过对自噬作用的研究，可进一步揭示肿瘤发生、发展的潜在机制，为肿瘤的预防和治疗提供新的思路。作者简介：单永平（1962年），男，汉族，甘肃渭源人，主要从事中西医临床工作1　细胞自噬的分类 　　依底物进入溶酶体方式的不同，哺乳动物细胞自噬可分为3种：巨自噬(macroautophagy) 、微自噬(microautophagy)和分子伴侣介导自噬( chaperone - mediated autophagy，CMA) 。三者的主要区别在于：①巨自噬是由细胞内双层膜结构不断延伸，非选择性地包裹胞内可溶性蛋白和变性坏死的细胞器等形成自噬泡（phagohpore），然后自噬泡将其携带到溶酶体中降解加工，底物无明显的选择性；②微自噬的自噬体膜由溶酶体膜自行变形直接内陷，包裹吞噬细胞浆中的底物形成，胞内成分在膜内陷时被卷入，底物无明显的选择性； ③CMA则完全没有形成膜性结构的过程，而是细胞质内具有特殊氨基酸序列的可溶性蛋白与分子伴侣结合后，转运到溶酶体中被降解，降解途径在清除蛋白质有选择性。2　细胞自噬的过程 　　自噬是细胞在自噬相关基因( autophagy related gene，Atg) 的调控下利用溶酶体降解自身受损的细胞器和大分子物质的过程，其关键是自噬体的形成。自噬的发生大致可分启动、自噬体形成和溶酶体融合后降解利用三个阶段： ①启动阶段：细胞接受自噬诱导信号后，粗面内质网的非核糖体区域、高尔基体等来源的自噬体膜脱落形成杯状分隔膜，包绕在被降解物周围形成一个有双层或多层膜的扁平杯状分隔膜，即自噬泡(Phagophore)。这种游离膜结构也有人认为是在胞浆中重新生成的。最近有学者推测其可来源于核膜。②自噬体形成：分隔膜逐渐延伸、弯曲，将要被降解的胞浆成分完全包绕隔离，形成自噬体( autophagosome) 。③溶酶体融合后降解再利用：自噬体形成后通过细胞骨架微管系统将其包裹物运输至溶酶体内，与溶酶体融合形成自噬溶酶体( autolysosome) ，在自噬体与溶酶体结合时，其外层膜与溶酶体膜融合，内层膜包裹的自噬体进入溶酶体并被溶酶体水解酶降解，其中的一些重要成分得以再循环利用。正常情况下，自噬通过上述过程降解受损和老化的细胞器，以维持细胞稳态。3 　自噬的生理功能 　　自噬是细胞对内外环境变化的适应性反应，对细胞的存活和死亡起重要作用。细胞自噬的生理功能主要涉及以下4个方面：⑴自噬是对代谢应激和环境应激( 包括营养缺乏、氧化应激、感染等) 的适应性反应。代谢应激由营养匮乏、低氧、生长因子损耗等所致，因能量供应不足而引起的应激反应，此时机体动员自身储备，增加能量和营养供应，同时一些细胞因供能不足或为保护机体可能发生坏死、凋亡等。自噬作用的降解产物氨基酸、核苷酸、游离脂肪酸等可进入物质能量循环，满足应激条件下细胞和有机体代谢的需求。⑵维持细胞质内环境稳定。自噬参与稳定细胞质内环境的管理，可调控长寿命蛋白、过氧化物体、线粒体和内质网的更新。通过自噬作用，不仅可以去除丧失功能的细胞器、大分子以及细胞质内成分，防止异常蛋白质累积，而且可以去除细胞内病原体，有利于抗衰老、抗癌、抗感染和延缓神经退行性病变。⑶细胞保护作用。自噬可能通过对受损的线粒体和过氧化物酶体的处置，抑制活性氧(ROS)产生，减少DNA损伤，提高染色体的稳定性。⑷细胞死亡程序诱导细胞主动性死亡( Ⅱ型程序性死亡)。自噬具有两面性，它既可以作为一种防御机制清除胞质内受损的细胞器和大分子物质，保护受损的细胞，同时它作为一种细胞死亡程序诱导细胞主动性死亡。4　自噬与肿瘤的关系 　　自噬与肿瘤的发生、发展有关，是当前肿瘤研究的热点之一。在肿瘤发生发展的不同阶段，自噬所发挥的作用也不尽相同。自噬对肿瘤细胞具有抑制和促进的双重作用。在正常生理条件下，受损细胞器产生的ROS可能造成DNA损伤，从而影响染色体的稳定性，最终导致肿瘤发生。自噬通过参与清理受损的线粒体和过氧化物酶体，维持细胞正常功能，使染色体保持稳定性，从而发挥抑制肿瘤发生