NK细胞在乙型肝炎病毒感染中的作用.docVIP

NK细胞在乙型肝炎病毒感染中的作用 　　[摘要] 乙型肝炎病毒（HBV）是最常见的导致人类肝脏疾病的传染性病原体。乙型肝炎（以下简称“乙肝”）的最严重并发症为肝硬化和肝细胞癌（HCC）。自然杀伤（NK）细胞是免疫反应中识别并消除肿瘤或病毒感染的细胞，在肝细胞中根除HBV发挥着重要作用。本文对NK细胞的表型和功能、NK细胞作为乙型肝炎免疫疗法新靶点以及通过针对NK细胞减少HCC或肝硬化的风险做一综述，为乙型肝炎的免疫治疗提供参考。 　　[关键词] 乙型肝炎；乙型肝炎病毒；自然杀伤细胞 　　[中图分类号] R512.62 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2014）12（a）-0161-05 　　肝炎病毒中乙型肝炎病毒（HBV）是最常见、最容易导致人类肝脏疾病的传染性病原体[1]。乙型肝炎（以下简称“乙肝”）主要临床表现为免疫系统反应，尤其是自然杀伤（NK）细胞和细胞毒性T淋巴细胞对感染肝细胞的作用[2]。长期持续的HBV感染，如慢性、无症状和隐匿性乙肝，可导致肝细胞癌（HCC）和肝硬化[3]。目前，持续感染HBV的机制尚未完全清楚，最近的研究表明，在受感染肝脏中，NK细胞在消除感染病毒的免疫反应中扮演了重要角色[4]。研究表明，NK细胞在HBV感染的免疫应答中扮演双重角色，破坏肝细胞、诱导肝炎和根除HBV[5]。基于NK细胞在病毒感染免疫反应中的重要作用[5]，本文总结了近年来关于NK细胞表型、功能相关文献，讨论了其作为潜在的免疫疗法靶细胞在乙肝及其相关疾病（包括HCC和肝硬化）中的研究进展。 　　1 NK细胞的一般特征 　　NK细胞在抗肿瘤及抗细胞内病原体（包括HBV）免疫反应中起重要作用。NK细胞功能包括细胞溶解和分泌细胞因子、激活抗原递呈细胞（antigen-presenting cells，APCs）[6-7]。 　　1.1 细胞溶解 　　细胞溶解途径需要NK细胞-靶细胞直接接触和免疫突触的形成。NK细胞溶解靶细胞的机制有两种。第一种机制为Fas-L（NK细胞）和Fas（靶细胞）之间的交互通过外在途径激活凋亡[7]。第二种机制为NK细胞通过免疫突触释放穿孔素和Granzymes[8]。研究人员认为，穿孔素通过细胞膜向靶细胞细胞质释放Granzymes[8]。Granzymes是丝氨酸蛋白酶活化凋亡效应物[9]。NK细胞也通过上述机制杀死HBV感染细胞[10]，因此NK细胞被认为是重要的抗HBV免疫细胞。 　　1.2 分泌细胞因子 　　研究显示，促炎细胞因子在对乙肝病毒免疫反应中扮演重要角色[11]。NK细胞是抗乙肝病毒重要的免疫细胞，并分泌促/抗炎细胞因子，如干扰素（IFN-c）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、粒细胞集落刺激因子（GM-CSF）、白介素（IL）-2、IL-22、IL-10和IL-13[12-15]。研究表明，细胞因子在长期HBV感染的表达中断可导致血清炎症细胞因子水平降低和抗炎细胞因子的分泌增加[15-16]。这些细胞因子水平的改变可能导致抗HBV免疫反应的抑制。NK细胞是促/抗炎细胞因子的重要来源，而NK细胞的功能可由HBV破坏。在肝硬化和HCC的发病机制中，NK细胞分泌细胞因子水平的变化起着至关重要的作用[17]。 　　1.3 NK细胞与APC相互作用 　　NK细胞与APC细胞，如B细胞、巨噬细胞（MQ）和树突状细胞（DC），有特殊的相互作用[18]。研究表明，NK细胞不仅直接杀死HBV感染细胞，而且通过与其他免疫细胞如MQ和DC等诱导产生促炎细胞因子（如IL-12）干扰抑制HBV复制。IL-12是一个重要的先天免疫细胞因子，在对HBV免疫反应中扮演至关重要的角色[9]。 　　1.4 NK细胞受体 　　体内和体外多项研究已经证明，NK细胞表达一些刺激和抑制受体[19]。4个主要的刺激受体为：①与含有免疫受体酪氨酸活化基序（ITAM）耦合的蛋白质受体；②胞质内包含的ITAM序列受体；③不含ITAM激活序列受体；④黏附分子[19]。抑制NK细胞功能受体则是通过其胞质内含有免疫受体酪氨酸活化基列（ITIMs）而致磷酸酶募集[19]。近期发现NK细胞除了刺激和抑制受体，还带有某些趋化因子和细胞因子受体来调节NK细胞活化。NK细胞相应受体及其配体之间的相互作用决定着NK细胞的命运[20]。而某些病毒，包括HBV，则通过各种机制加重NK细胞抑制受体的作用，以防止NK细胞活化。 　　1.5 NK细胞亚型 　　外周血NK细胞的异质性响应表明人类NK细胞有几个亚群[21]。而这些细胞特征已经揭示NK细胞亚种群的存在，包括CD56dimCD16+、CD56bright CD16+、胸腺细胞、NK22和记忆NK细胞。 　　1.5.1 CD56dim CD16+细胞亚