多西他赛的群体药动学研究.doc

多西他赛的群体药动学研究 摘要 目的：研究多西他赛的群体药动学特征，为临床个体化给药提供依据。方法：收集 肿瘤科80例单用或合用多西他赛静脉滴注后稀疏血药浓度数据210个，采用高效液相色谱法测定，应用非线性混合效应模型（NONMEM）程序一步法估算多西他赛的群体药动学参数，并定量分析患者年龄、性别、体表面积(BSA)、肝肾功能等因素对多西他赛药动学参数的影响。结果：多西他赛数据用群体药动学模型进行描述，BSA、白蛋白、肝功能对清除率有显著性影响。结论：该方法精确可靠，可用于临床调整给药方案。 关键词 多西他赛；群体药动学；研究 Population pharmacokinetic modeling of docetaxel ABSTRACT:OBJECTIVE To study the characteristics of group pharmacokinetics of docetaxel so as to provide new approach for clinical adjustment of individualize medication.METHODS 210 sparse serum concentration data of docetaxel were collected from 80 oncosis patients following intravenous drip infusion with single or combination.The concentration of docetaxel was determined by HPLC,The population pharmacokinetics of docetaxel was evaluated with NONMEM program and the effects of patients’age,sex,body surface area, hepatic dysfunction and renal function and other factors on docetaxel pharmacokinetic parameters were analyzed quantitatively.RESULTS There was significant influence on clearance such as body surface area，albumin,hepatic dysfunction.CONCLUSION The population model was reiable and could provide a new approach for clinical adjustment of the oral aminophlline dosage. KEY WORDS docetaxel;populaton pharmacokinetics；study 多西他赛（docetaxel,多西紫杉醇）是一种半合成的新型抗肿瘤药物，是从欧洲紫杉树针叶种提取的无活性化合物经化学处理后得到的活性药物，为细胞周期特异性抗肿瘤药，可特异性作用于M期细胞。由于其有效治疗范围浓度狭窄，且病人个体差异较大，治疗过程中可伴随胃肠道反应、肝脏毒性和血液毒性等不良反应。因此，为临床提供多西他赛的群体药动学参数，将有助于合理制定个体化给药方案，提高疗效、减少不良反应。为此，我们采用非线性混合效应模型（Nonlinear Mixed Effect Model，NONMEM）法对临床采集稀疏数据进行群体分析，定量估算固定效应对多西他赛药动学参数的影响，考察多西他赛的群体药动学特征。 1 对象与方法 1.1 回顾性收集2009年12月－2012年2月，我院肿瘤科使用多西他赛单用或合并化疗的住院患者80例（其中男性29例，女性51例），血药浓度监测点210个样本。详细记录了患者的给药途径和剂量；人口学特征：年龄、性别、体表面积等；血液及生化指标：白蛋白（ALB）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶(ALP)、乳酸脱氢酶（LDH）、血清肌酐（SCR）。 1.2 给药方案与标本采集及血药浓度测定 给予入选患者静脉滴注多西他赛，剂量为120mg?m-2，每三周1次，持续6个周期。常规采样时间为多西他赛输注后10，30min以及1，3，12和24h，每个患者取2～3个点。采集1～2ml血样置于非抗凝管中，3000r·min-1离心5min，使用高效液相色谱法测定血清中多西他赛浓度，浓度观测值总数为210个，范围0.078～11.18μg·ml-1,检测限为0.05μg·ml-1,高、中、低质控样本的回收率为95％～110％，日内及日