细胞凋亡的信号通路.pptVIP

介导细胞凋亡的信号通路 1.概念 细胞凋亡(apoptosis)是指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡。不是一件被动的过程，而是主动过程。 即细胞程序性死亡（programmed cell death，PCD）。 蝌蚪尾的消失： 发育过程中手和足的成形过程： 细胞凋亡与细胞坏死的区别 坏死（病理性） 凋亡（生理性） 生化特点 被动，无新蛋白合成，不耗能 主动，有新蛋白合成，耗能 形态变化 细胞结构溶解、破坏、 细胞肿胀 胞膜及细胞器相对完整 细胞皱缩，核固缩 炎症反应 溶酶体破裂，炎症反应 溶酶体完整，无炎症反应 DNA电泳 弥散性降解，电泳呈均一DNA片状 DNA片段化（180-200bp），电泳呈“梯”状条带 凋亡小体 无 有 基因调控 无 有 细胞坏死与凋亡的形态区别 一条是通过胞外信号激活细胞内的凋亡酶caspase 一条是通过线粒体释放凋亡酶激活因子激活caspase 2.细胞凋亡的途径主要有两条 Caspase 家族与凋亡 1、Caspase家族 Caspase属于含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶，相当于线虫中的ced-3，这些蛋白酶是引起细胞凋亡的关键酶，一旦被信号途径激活，能将细胞内的蛋白质降解，使细胞不可逆的走向死亡。它们均有以下特点： ①酶活性依赖于半胱氨酸残基的亲核性； ②裂解靶蛋白位点是天冬氨酸残基后的肽键，所以命名为caspase（ Cysteine aspartic acid specific protease ），方便起见称之为凋亡酶； ③都是由两大、两小亚基组成的异四聚体，大、小亚基由同一基因编码，前体被切割后产生两个活性亚基。 caspase 超家族成员及其相应底物 启动者（initiator）：如 caspase-8、9，受到信号后，能通过自剪接而激活，然后引起 caspase 级联反应，如 caspase-8 可依次激活 caspase-3、6、7。 执行者（executioner或effector）：如caspase-3、6、7，它们可直接降解胞内的结构蛋白和功能蛋白，引起凋亡，但不能通过自催化或自剪接的方式激活； Assistant Executioners Initiators 2.1 死亡受体通路 死亡受体是一类跨膜蛋白，属肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族，该家族也被称为神经生长因子受体(NGFR) 超家族。已知的死亡受体有TNFRI、Fas、DR3、DR4 和DR5、CAR1。其相应的配体分别为TNF、FasL、Apo-3、Apo-2L、ASLV。 参与死亡受体信号转导的接头蛋白： （死亡结构域蛋白death domain protein） FADD：Fas相关死亡结构域蛋白 FasL+Fas （死亡结构域） +FADD —细胞凋亡 TRADD：TNF受体相关死亡结构域蛋白 TNF+TNFRI（死亡结构域）+ TRADD—细胞凋亡 Fas 具有三个富含半胱氨酸的胞外区和一个称为死亡结构域（Death domain，DD）的胞内区。 Fas 的配体 FasL（Fas ligand）与 Fas 结合后，Fas 三聚化使胞内的DD区构象改变，然后与接头蛋白FADD（Fas-associated death domain）的DD区结合，而后 FADD 的 N 端 DED区（death effector domain）就能与Caspase-8（或-10）前体蛋白结合，形成DISC (death-inducing signaling complex )，引起caspase-8、10通过自身剪激活，它们启动 caspase 的级联反应，使caspase-3、-6、-7激活，这几种Caspase可降解胞内结构蛋白和功能蛋白，最终导致细胞凋亡。 2.1. 1 Fas/FasL信号途径 三聚体化 2.1.2TNFR/TNF信号途径 TRADD：TNF受体相关死亡结构域蛋白 通过DD区，TRADD 不但可以结合TNFRⅠ的胞浆区，也可以结合FADD的C-端部分。 分布： TNFR分布十分广泛，几乎存在于所有有核细胞表面。 2.2线粒体通路 （Mitochondrial pathway） 线粒体不仅是细胞能量代谢的中心，而且在细胞内源性的死亡信号所诱导的细胞凋亡中处于中心位置。 细胞内部的死亡信号源自各种因素，如DNA损伤、氧化应激、X-射线、化疗药物、营养缺乏等。 因而，线粒体所介导的凋亡途径又称为细胞凋亡的内源途径。 2.2线粒体通路 损伤因素 线粒体跨膜电位（△