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细胞凋亡的信号通路
介导细胞凋亡的信号通路 1.概念 细胞凋亡(apoptosis)是指为维持内环境稳定,由基因控制的细胞自主的有序的死亡。不是一件被动的过程,而是主动过程。 即细胞程序性死亡(programmed cell death,PCD)。 蝌蚪尾的消失: 发育过程中手和足的成形过程: 细胞凋亡与细胞坏死的区别 坏死(病理性) 凋亡(生理性) 生化特点 被动,无新蛋白合成,不耗能 主动,有新蛋白合成,耗能 形态变化 细胞结构溶解、破坏、 细胞肿胀 胞膜及细胞器相对完整 细胞皱缩,核固缩 炎症反应 溶酶体破裂,炎症反应 溶酶体完整,无炎症反应 DNA电泳 弥散性降解,电泳呈均一DNA片状 DNA片段化(180-200bp),电泳呈“梯”状条带 凋亡小体 无 有 基因调控 无 有 细胞坏死与凋亡的形态区别 一条是通过胞外信号激活细胞内的凋亡酶caspase 一条是通过线粒体释放凋亡酶激活因子激活caspase 2.细胞凋亡的途径主要有两条 Caspase 家族与凋亡 1、Caspase家族 Caspase属于含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶,相当于线虫中的ced-3,这些蛋白酶是引起细胞凋亡的关键酶,一旦被信号途径激活,能将细胞内的蛋白质降解,使细胞不可逆的走向死亡。它们均有以下特点: ①酶活性依赖于半胱氨酸残基的亲核性; ②裂解靶蛋白位点是天冬氨酸残基后的肽键,所以命名为caspase( Cysteine aspartic acid specific protease ),方便起见称之为凋亡酶; ③都是由两大、两小亚基组成的异四聚体,大、小亚基由同一基因编码,前体被切割后产生两个活性亚基。 caspase 超家族成员及其相应底物 启动者(initiator):如 caspase-8、9,受到信号后,能通过自剪接而激活,然后引起 caspase 级联反应,如 caspase-8 可依次激活 caspase-3、6、7。 执行者(executioner或effector):如caspase-3、6、7,它们可直接降解胞内的结构蛋白和功能蛋白,引起凋亡,但不能通过自催化或自剪接的方式激活; Assistant Executioners Initiators 2.1 死亡受体通路 死亡受体是一类跨膜蛋白,属肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族,该家族也被称为神经生长因子受体(NGFR) 超家族。已知的死亡受体有TNFRI、Fas、DR3、DR4 和DR5、CAR1。其相应的配体分别为TNF、FasL、Apo-3、Apo-2L、ASLV。 参与死亡受体信号转导的接头蛋白: (死亡结构域蛋白death domain protein) FADD:Fas相关死亡结构域蛋白 FasL+Fas (死亡结构域) +FADD —细胞凋亡 TRADD:TNF受体相关死亡结构域蛋白 TNF+TNFRI(死亡结构域)+ TRADD—细胞凋亡 Fas 具有三个富含半胱氨酸的胞外区和一个称为死亡结构域(Death domain,DD)的胞内区。 Fas 的配体 FasL(Fas ligand)与 Fas 结合后,Fas 三聚化使胞内的DD区构象改变,然后与接头蛋白FADD(Fas-associated death domain)的DD区结合,而后 FADD 的 N 端 DED区(death effector domain)就能与Caspase-8(或-10)前体蛋白结合,形成DISC (death-inducing signaling complex ),引起caspase-8、10通过自身剪激活,它们启动 caspase 的级联反应,使caspase-3、-6、-7激活,这几种Caspase可降解胞内结构蛋白和功能蛋白,最终导致细胞凋亡。 2.1. 1 Fas/FasL信号途径 三聚体化 2.1.2TNFR/TNF信号途径 TRADD:TNF受体相关死亡结构域蛋白 通过DD区,TRADD 不但可以结合TNFRⅠ的胞浆区,也可以结合FADD的C-端部分。 分布: TNFR分布十分广泛,几乎存在于所有有核细胞表面。 2.2线粒体通路 (Mitochondrial pathway) 线粒体不仅是细胞能量代谢的中心,而且在细胞内源性的死亡信号所诱导的细胞凋亡中处于中心位置。 细胞内部的死亡信号源自各种因素,如DNA损伤、氧化应激、X-射线、化疗药物、营养缺乏等。 因而,线粒体所介导的凋亡途径又称为细胞凋亡的内源途径。 2.2线粒体通路 损伤因素 线粒体跨膜电位(△
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