异种肝移植凝血功能调节障碍的免疫生物学机制.PDFVIP

主生矍宣整焦盘查 生 旦箜 鲞箜 ChinJOrganTransplant，August2013，Vo1．34，N。．8 · 综 述 · 异种肝移植凝血功能调节障碍的免疫生物学机制 窦科峰 李霄 陶开山 器官短缺是 目前困扰移植医学发展的主要难题。美国 血小板的生物学功能与移植排斥反应有着密切的关系。 器官资源共享 网络 的数据显示，至 2012年 4月，共有 在同种移植中已证明，活化的血小板可通过分泌多种细胞因 110000例患者在等待捐献器官，而其 中肝病患者就有 子以及表达多种受体分子，介导巨噬细胞、T淋巴细胞等免 17000例口]。我国器官短缺形势则更为严峻，每年等待移植 疫细胞与移植器官内皮细胞相互作用。例如，活化的血小板 的患者有 150万人，仅能实施 1万例移植 [2。]，有3O万人因 可表达P_选择素和CINOL(CD154)，而巨噬细胞可表达相应 缺乏供肝而死亡。开展异种器官移植研究，用动物器官桥接 的结合分子P_选择素糖蛋白配体 1和CD40，二者凭借受体 甚至代替人体器官进行移植，是解决供者器官短缺的有效途 与配体的结合而相互影响、相互作用l1。在异种移植研究 径 。 中，也有实验证实 ，应用抗 CD154单克隆抗体作为免疫抑制 猪是当前公认的可能用于人类的异种移植合适供者，其 剂，可发挥一定的治疗作用_1。 具有器官体积和生理指标与人类接近、繁殖速度快、适于进 Ekser等_^3l和 Ezzelarab等[14l以GTKO／转人CD46基 行基因改造和修饰等优势_5]。目前以o1『，3一半乳糖转移酶 因小型猪为供者，狒狒为受者，建立原位异种肝移植模型，并 基因敲除(GTKO)猪为供者、非人灵长类动物为受者的异种 在术后采用流式细胞仪定时对受者的外周血中血小板的黏 肾移植和心脏移植的移植物最长存活时间分别为83d[7]和 附、聚集现象进行动态监测。结果发现，移植 1h以后受者 179dE，而异种肝移植的移植物存活时间仅为 14d。与肾 的外周血中血小板计数即出现显著降低，血小板与血小板 以 脏和心脏移植相比，异种肝移植后不仅存在超急性排斥反应 及血小板与白细胞特别是单核细胞的黏附率显著增加；同时 和急性排斥反应等难题，而且受者的凝血功能调节障碍更为 采用免疫荧光和电镜检测也发现，术后 2h的移植肝活检标 严重，9O 的受者因血小板严重减少所致 的内脏出血而死 本中有明显的血小板和纤维蛋 白沉积。这些病理现象可能 亡。因此，如何纠正凝血功能调节障碍，是当前异种肝移植 是引起异种肝移植受者的血小板数量迅速降低的主要原因 研究的重点和热点问题。 之一。激活的血小板发生聚集后，失去了正常的生理调节功 一 、 异种肝移植术后凝血功能调节障碍的病理特征 能，导致受者出现致命的自发性内脏出血。受者死亡后，在 异种肝移植术后凝血功能调节障碍是一个多因素多途 对移植肝标本行电镜检查时发现，肝血窦内有大量的血小 径的免疫反应过程，其主要的病理特征是血栓性微血管病和 板、炎症细胞和纤维蛋 白沉积。 (或)消耗性凝血病。多项研究表明，在非人灵长类动物体内 Burlak等l1]用人的外周血体外灌注野生型猪肝，于灌 植入GTKO猪的器官后，移植物内和受者的其他系统内均 注前及灌注 15、3O、45、90和 120min后留取肝脏标本 ，病理 发生显著的凝血激活，出现血栓性微血管病，并随后继发以 检查发现，灌注 15min后即可