帕金森病理机制及治疗进展的研究.docVIP

帕金森病理机制及治疗进展的研究 　　【摘 要】 帕金森病是一种常见于老年人群的中枢神经退行性疾病，主要病理表现为中脑黑质致密部多巴胺（DA）能神经元发生进行性变性缺失，生成了嗜酸性路易小体。患者临床上会出现震颤，肌强直，运动减少和姿势不稳等表征，随着病程的推移，中后期会出现认知功能障碍、内分泌系统障碍等病况出现。关于帕金森病的病理机制和治疗的研究仍处于摸索阶段，但是已经取得了一定的进展。 　　【关键词】 帕金森 病理机制 治疗进展 　　帕金森病（ Parkinsons disease，PD）是一种常见于老年人群的中枢神经退行性疾病，随着我国的人口老龄化形势越来越严重，我国PD的发病率正呈上升趋势并往年轻化发展。PD的主要病理表现为中脑黑质致密部多巴胺（DA）能神经元发生进行性变性缺失，残存的多巴胺能神经元胞质内生成了嗜酸性路易小体[1]。PD患者长期累积路易小体以及中脑黑质致密部多巴胺能神经元的缺失越来越严重，影响到神经递质乙酰胆碱与多巴胺之间的平衡，临床上会出现震颤，肌强直，运动减少和姿势不稳等表征，随着病程的推移，中后期会出现认知功能障碍、内分泌系统障碍等病况出现。本文结合近几年关于PD研究的文献，对PD病理机制及治疗进展进行阐述，望能为日后PD的研究及药物研发提供参考。 　　1 PD的发病机制 　　PD的发病机制较为复杂，目前并没有较为权威的发病机制阐述出现。环境和遗传是影响PD发病的主要因素，大部分研究表明PD的病理机制应与线粒体功能障碍、氧化应激、神经炎症、兴奋性毒性损伤有关[2]。 　　1.1 线粒体功能障碍 　　线粒体是细胞产生能量的场所，线粒体功能长期受到阻碍会导致神经元死亡。1980年，发现首次发现一种神经毒素抑制了线粒体的呼吸功能后会使患者出现PD的临床症状，并确认线粒体功能障碍是导致PD发病的病理机制之一。主要作用机制是毒素通过血脑屏障进入中枢神经系统被中脑多巴胺能神经元吸收，其离子状态无法排出从而累积在线粒体内，使得线粒体复合物Ⅰ的活性被抑制，导致中脑多巴胺能神经元受损并且线粒体功能无法正常进行。1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）以及鱼藤酮等环境污染物均是诱发PD线粒体功能障碍的因素。线粒体功能障碍并不仅仅来自环境的影响，有研究利用mtDNA 缺失的小鼠动物模型发现，线粒体基因的突变都会影响线粒体的正常功能，被影响的功能将会表现类似PD的临床表征[3]。 　　1.2 氧化应激 　　通常人们体内抗氧化系统与氧化系统之间保持着平衡，分子氧通过线粒体产生的活性氧自由基能及时被清除。氧化应激是指机体内的氧化作用和抗氧化作用失衡，大量活性氧自由基堆积，使得mtDNA受到损伤后影响线粒体功能，使得线粒体功能障碍与氧化应激陷入一个互相伤害的恶性循环。但又有研究发现鱼藤酮影响线粒体功能障碍后确实产生大量的活性氧自由基，但是采用自由基清除剂清除多余活性氧自由基后，PD临床症状并未得到改善，所以，此观点仍然存在矛盾点，现今能确定的是氧化应激中活性氧自由基的与细胞损伤有密切关系，并且作用机制较为复杂。 　　1.3 神经炎症 　　神经炎症的特点是小胶质细胞以及星形胶质细胞被激活，产生大量的细胞因子、趋化因子、活性氧等影响中脑多巴胺能神经元的物质。这些物质中的自由基将直接引发氧化应激损伤神经元细胞。其他促炎细胞因子、趋化因子将损伤血脑屏障。有文献指出，PD发病和中脑多巴胺能神经元选择性损伤中神经炎症占据很重要的位置[4]。 　　1.4 兴奋性毒性 　　有研究发现，PD动物模型丘脑底核谷氨酸能神经元放电增加，谷氨酸作为一种兴奋性氨基酸，作用于N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体，NMDA受体被活化后钙离子通道长时间打开，使得钙离子内流并大量堆积在线粒体内，导致线粒体功能障碍[5]。NMDA受体兴奋会导致一氧化氮的合成加快，一氧化氮的水平过高直接损害神经元细胞。 　　2 PD的治疗进展 　　治疗与病理机制相辅相成，PD的病理机制尚未完全发掘所以治疗方法目前仍停留在改善病症的阶段，并不能治愈PD，这亦是日后需要解决的一大难题。 　　2.1 药物治疗 　　2.1.1 西药治疗 　　左旋多巴（L-DOPA）是临床应用最广泛，也是改善PD运动症状最明显的药物，可以作为中后期临床症状较为严重的PD患者的初期药物，初始阶段过后需要不断调整用药方案将患者病症控制在低频状态。但是此类药物长时间使用疗效会逐渐减弱，并且副反应明显，最为严重、常见的是“开关现象”。即患者在一天之内会出现多次临床症状突然好转又突然恶化的情况，发病没有规律且变化迅速，并且调整用药方案亦不能避免此现象发生，严重降低了患者生活质量，增大了家庭压力。单胺氧化酶B抑制剂（MAOBIs）药物副反应少，而且每日用药次数少，为