磺胺甲基异恶唑的合成磺胺甲基异恶唑Sulfamethoxazole.PDFVIP

有机综合实验二讲义磺胺甲基异噁唑的合成 磺胺甲基异噁唑（Sulfamethoxazole）又名新诺明（Sinomin），化学名为 5- 甲基-3-对氨 基苯磺酰氨基异噁唑，简称为 SMZ ，或者 4- 氨基-N-(5- 甲基-3- 异噁唑基) 苯磺酰胺 4-amino-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)benzenesulfonamide ，是一种高效磺胺药物，用于肺炎、肠 道、泌尿道等各种感染症。副作用有恶心、尊麻疹等，但很少发生。 新诺明首见于1957 年的报道，到目前为止，其合成路线主要有：草酸二酯法，丁炔腈 法，丁烯腈法，乙酰乙腈法及聚甲醛法等。目前普遍采用的方法是草酸二酯法，合成路线如 下所示： 在综合实验一中，我们已经合成了磺胺甲基异噁唑的一种关键中间体5- 甲基-3-异噁 唑甲酰胺，本实验中我们通过下述步骤合成最终目标产物磺胺甲基异噁唑。 实验步骤： 1. 试剂 苯胺，8mL（8.18g，87.8mmol ），冰醋酸8mL（8.4g, 139.9mmol ），无水醋酸钠2.1g （25.6mmol ）， 醋酸酐8.5 mL (9.2 g, 90.1 mmol)，氯磺酸13mL （23.3g ，0.2mol ），30mL 含量约为10%的 NaClO ，40% NaOH ， 10% NaOH ，二氯甲烷，无水Na SO ，石油醚，吡啶 2 4 2. 操作步骤： 2.1 乙酰苯胺(N-Phenyl-acetamide)的制备： Eur. J. Med. Chem .,2009, 3612 100mL 锥形瓶中，加入8mL（8.4g, 139.9mmol ）冰醋酸，搅拌下分批加入2.1g（25.6mmol ） 无水醋酸钠，充分搅拌制得醋酸钠的冰醋酸悬浊溶液。往上述悬浊溶液中加入8mL （8.18g， 87.8mmol ）苯胺，然后再滴加8.5 mL (9.2 g, 90.1 mmol) 醋酸酐，温度急剧上升到70oC，固 体全部溶解，滴加完毕，搅拌30min，温度降至45oC 时，有固体析出，继续搅拌30min 后， 用冰浴冷却，向锥形瓶中加入50mL 冰水，将固体抽滤，再用50mL 冰水洗涤，干燥的白色 晶体，10.4g，收率88%，m.p.112-115oC 。 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6, TMS) δ/ppm: 2.03 (s, 3H,COCH ); 7.01 (t,1H, J =7.5 Hz, H4); 3 7.28 (t, 2H, J= 8.0, 7.5 Hz, H3 and H5); 7.57 (d, 2H, J = 8.0 Hz, H2 and H6); 9.93 (s, 1H, CONH). 2.2 4-乙酰氨基苯磺酰氯（4-(Acetylamine)-benzenesulfonyl chloride ）的制备： Organic Syntheses, Coll. Vol. 1, p.8 (1941); Vol. 5, p.3 (1925). 100mL 三口瓶中，加入磁子，装上HCl 接收装置，然后加入13mL（23.3g ，0.2mol，5.0eq ） oC，分批加入5.4g （0.04mol，1.0 eq）上述制备的乙酰苯胺，控制 氯磺酸，冰浴冷却至10 o o 温度在 10-15 C，加毕，撤去冰浴，升温到60-70 C 反应2 小时，至基本无盐酸气体冒出， 冷却至室温，得粘稠液体，搅拌下慢慢倒入到 100mL 冰水中，有大量固体释出，同时有大 量盐酸气体冒出，并放出大量热，用10mL 冰水洗涤三口瓶，也倾入冰水中，用玻璃棒将大 块固体捣碎，静置10min，然后抽滤，冰水洗涤固体，干燥后得白色固体，6.8g，收率72%， m.p. 146-148oC 。 2.3 5- 甲基-3-异噁唑胺的制备： 100mL 三口瓶中，加入30mL 含量约为 10%的NaClO 溶液，水浴冷却下分批加入3.2g （25mmol ）自制的5- 甲基-3-异噁唑甲酰胺，控制温度不超过30 oC，然后将反应液在室温搅 拌2hr ，放置8hr，固体基本