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【疾病名】真性红细胞增多症 【英文名】polycythemia vera 【别名】红细胞增多；红细胞增多症；真性红细胞增多 【ICD 号】D45 【病因和发病机制研究的进展】 1.病因研究进展 2.发病机制研究进展 很多报道证实，真性红细胞增多症(PV)患者的红系 爆式集落形成单位 (BFU-E)及红系集落形成单位(CFU-E)与正常人水平相近甚至 更高一些。体外培养显示PV患者的骨髓和外周血的 BFU-E 或CFU-E的生成不依 赖外源性的血清红细胞生成素 (Epo)水平，这种现象称为 “内生性红细胞集落 (endogenous erythroid colonies，EEC)“或”Epo非依赖性集落生成。近来 Fisher等应用抗 Epo受悻 (Epo-R)单抗阻断Epo-R，将PV的BFU-E分为两类： 一类对 Epo反应正常，而另一类则是真正的 Epo非依赖性的 BFU-E。一些体外 研究提示由于 IL-3的高度诱导，红系祖细胞对 Epo的敏感性明显提高，从而有 EEC生成。而EEC存在于几乎所有的未经治疗及仅用静脉放血治疗的PV患者， 约1/3的经化疗的 PV患者检测不到 EEC。 PV虽是红细胞绝对值增多的疾病、而患者血清Epo水平并不增高，甚至低 于正常。BFU-E表面五Epo-R，故其生长不受 Epo调控，而CFU-E表面的 Epo-R 对Epo敏感，在Epo刺激下才会进一步增殖、分化成熟，细胞表面的 Epo-R 亦 随之减少。按亲合力不同，可将 Epo-R 分为两类，低亲合力受体约占 80%，高 亲合力受体约占 20%。CFU-E增殖与其表面低亲合力受体有关，分化与高亲合力 受体有关。Means等对PV患者 Epo-R 进一步研究证明，其祖细胞上受体只有一 种低亲合力的 Epo-R，而缺乏高亲合力受体及其他低亲合力受体。但另有报道 认为 PV的发病并非因 Epo-R 的数目及亲合力高低所致，Hess等对 Epo-R 的 cDNA和其启动子区域分析，未发现点突变，基因区亦未发现异常。周道斌等检 测PV患者和正常人 CFE-E、Epo-R mRNA的大小及多少无差异，基因区也未测出 突变。 CFU-E表面的 Epo-R 是一种细胞膜受体，分为膜外，跨膜与胞浆区三部 分，其中近跨膜区是增殖信息的传递部位，而远膜部分则是信息下调部分。Epo 在与 CFU-E 表面的 Epo-R 结合后，可引起钙离子快速流入细胞，同时 Epo可激 活细胞内的腺苷酸环化酶，使细胞内 cAMP 升高，并且往往导致蛋白的磷酸化。 Klitgmuller等报道 Epo-R 的信息传递与两种磷酸酶有关：一种为蛋白酪氮酸 激酶 (FTK)，其中包括 JAK1～3，另一种为蛋白酪氨酸酶，如 SHP-1、SHP-2等 Epo-R 与Epo结合后，使 Epo-R 与上述两种酶亲合力增加、活化，导致 Epo-R 亚结构磷酸化，有利于 Epo-R 内信息传递。其中JAK2 与 SHP-2 作用相似 ，与 SHP-1则相反。Epo 与Epo-R结合后，首先激活 JAK2，使该细胞位于第 429 位 酪氨酸磷酸化，而该位酪氨酸是 SHP-1的结合位点，从而使后者活化。活化的 SHP-1 使 JAK 脱磷酸化，使 JAK2 在被活化后 30min 恢复到激活前的水平，终止 其信号传导作用。SHP-1也称造血细胞磷酸酶，与Epo、IL-3、SCF 密切相关， 在早期造血细胞上有优势表达 。SHP-1 通过配体与 IL-3、SCF及Epo 功能复合 物结合，通过脱磷酸作用灭活。在造血细胞生长分化过程中，SHP-1的这种关 键性负调控作用，提供了一个断点，阻止细胞无序增殖。Amittha等通过检测 纯化红系祖细胞的 SHP-1表达，发现在CFU-E 早期阶段，PV与正常无明显差 别，而在晚期阶段，近 60%的PV患者其 SHP-1表达缺失，致使 CFU-E 终末分化 失常 Klingmuller等也证实 Epo系统中，Epo-R上的 SHP-1位点突变，导致了 相关的蛋白酪氮酸激酶 JAK2 激活的自动磷酸化过程延长，并提高了 PV患者 CFU-E 对Epo的敏感性 Ullrich等也证实，酪氮酸激酶抑制剂可以阻断 Epo所 刺激的红系细胞的正常增殖和分化。有研究发现PV的有核红细胞生存时间明显 长于正常人，PV的异常集落对 IL-3、集落刺激因子(CSF)、类胰岛素生长因子 (insulin-like grow factor-1，IGF-1)等都高度敏感，而这些细胞因子均能延 缓红系祖细胞发生凋亡 。周道斌等