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分子对接 ——使用AutoDock 和AutoDock Tools 一、分子对接简介及软件介绍 二、对接准备及对接操作 三、结果分析 一、分子对接简介及软件介绍 1．分子对接理论基础 所谓分子对接就是两个或多个分子之间通过几何匹配和能量匹配而相互识别的过程。分子对接 在酶学研究以及药物设计中具有十分重要的意义。在酶激活剂、酶抑制剂与酶相互作用以及药物分 子产生药理反应的过程中，小分子（通常意义上的Ligand）与靶酶（通常意义上的Receptor）相互 互结合，首先就需要两个分子充分接近，采取合适的取向，使两者在必要的部位相互契合，发生相 互作用，继而通过适当的构象调整，得到一个稳定的复合物构象。通过分子对接确定复合物中两个 分子正确的相对位置和取向，研究两个分子的构象，特别是底物构象在形成复合物过程中的变化， 是确定酶激活剂、抑制剂作用机制以及药物作用机制，设计新药的基础。 分子对接计算是把配体分子放在受体活性位点的位置，然后按照几何互补、能量互补化学环境 互补的原则来实时评价配体与受体相互作用的好坏，并找到两个分子之间最佳的结合模式。分子对 接最初思想起源于Fisher E.的 “锁和钥匙模型”（图），认为 “锁”和 “钥匙”的相识别的首要条 件是他们在空间形状上要互相匹配。然而，配体和受体分子之间的识别要比 “锁和钥匙”模型复杂 的多。首先，配体和受体分子的构象是变化的，而不是刚性的，配体和受体在对接过程中互相适应 对方，从而达到更完美的匹配。其次，分子对接不但要满足空间形状的匹配，还要满足能量的匹 配。配体和受体之间的通过底物分子与靶酶分子能否结合以及结合的强度最终是由形成此复合物过 程的结合自由能变化ΔGbind所决定的。 互补性 （complementarity）和预组坦织 （pre-organization ）是决定分子对接过程的两个重要原 则，前者决定识别过程的选择性，而后者决定识别过理的结合能力。互补性包括空间结构的互补性 和电学性质的互补性。1958年Koshland提出了分子识别过程中的诱导契合 （induced fit ）概念，指 出配体与受体相互结合时，受体将采取一个能同底物达到最佳结合的构象 （图1）。而受体与配体分 子在识别之前将受体中容纳配体的环境组织的越好，其溶剂化能力越低，则它们的识别效果越佳， 形成的复合物也就越稳定。 1 图1： “锁和钥模型 （a ）”和“诱导契合模型（b）”示意图 2 ．分子对接常用方法 分子对接方法根据不同的简化程度可以大致分为以下三类：（1）刚性对接；（2 ）半柔性对接； （3 ）柔性对接。刚性对接指在对接的过程中，研究体系的构象不发生变化；半柔性对接是指在对接 过程中，研究体系尤其是配体的构象允许在一定的范围内变化；而柔性对接则是指在对接过程中， 研究体系的构象基本上是可以自由变化的。当然，这只是一种简单的分类方法，而在很多分子对接 程序中，实际上采取了多种处理方法。在这些分子对接方法中，刚性对接适合考察比较大的体系， 比如蛋白质和蛋白质以及蛋白质和核酸之间的相互作用，他计算较为简单，原理也相对简单，主要 是考虑构象之间的契合程度。半柔性对接适合于处理小分子和大分子之间的对接。在对接过程中， 小分子的构象一般是可以变化的，但大分子则是刚性的。由于小分子相对较小，因此在一定程度考 察柔性的基础上，还可以保持较高的计算效率，在药物设计尤其在基于分子数据库的虚拟筛选过程 中，一般采用半柔性的分子对接方法。柔性对接方法一般用于精确考察分子之间的识别情况，由于 在计算过程中体系的构象是可以变化的，因此柔性对接在提高了对接准确性的同时却需要耗费较长 的计算时间。 上述各种几何优化方法可以获得分子对应与初始态的优势构象，但实际上这样的构象可以有 很多，一般认为自由能最小的构象存在的概率高，全局极小可能是比较重要的构象。同时，配体和 受体活性部位结合时的构象不一定是全局极小构象，而可能是某一低能构象（药效构象）。不管是 寻找分子的全局极小构象还是药效构象，均要使用构象搜索方法。 分子对接的目的是找到底物分子和受体分子的最佳结合位置。因此，分子对接面临的最重要的 问题就是如何找到最佳的结合位置以及如何评价对接分子之间的结合强度。当然，这两个问题也是 相互关联的。如何找到最佳的结合位置就要牵涉到构象搜索方法。常用的构象搜索方法有系统