对抗生素类药缓控释制剂的探讨.docVIP

对抗生素类药物缓控释制剂的认识 齐鲁石化医院集团中心医院 郭作兵 随着药效学、药动学的研究深入将抗生素类药物分为时间依赖性抗生素、浓度依赖性抗生素及有时间依赖又具有浓度依赖的抗生素。时间依赖性抗生素如β一内酰胺类、红霉素、克林霉素、TMP／SMZ等。本类抗生素到达临界浓度后，再加大浓度杀菌作用并不增加，药物进入菌体停留时间短，多无PAE，浓度降至MIC，细菌恢复生长。因而抗生素需要持续长时间保持MIC浓度，才能杀灭细菌。这类抗生素的PD参数为TMIC，其超越MIC或MBC的时程，随致病菌敏感性不同有所差异。MIC时间至少是给药间隙的40-50％或60-70％，最好是 85％以上，可达临床细菌学治愈。浓度依赖性抗生素如氟喹诺酮类、氨基糖苷类、阿奇霉素和甲硝唑等。它们的浓度越高杀菌作用越强，并表现持续长久的药效及PAE及PALE与PA—SME(抑菌浓度下的抗生素后效应)。体外抗菌试验、动物感染模型与人体试验均显示其PK／PD的模型的PD参数为Cmax／MIC与AUC24／MIC，均可使细菌清除并能预防治疗中耐药菌产生。对于此类药物，提高疗效的关键在于加大剂量。抗生素类药物是目前临床上应用最广泛的药物，其缓释制剂如同其他药物一样，已经有头孢氨苄、头孢克罗、环丙沙星、阿昔洛韦、克拉霉素上市，也有大量品种处于开发研究的不同阶段，如氧氟沙星、左氧氟沙星、阿奇霉素等。 抗生素类药物口服缓控释制剂的研究最初更多的局限于时间依赖型抗生素。在20世纪70--80年代日本、美国先后开始研制头孢菌素、大环内酯类的缓释制剂，例如日本Shionogi公司研制的头孢氨苄缓释胶囊、美国Lilly公司开发的头孢克洛缓释片、美国AbboR公司研制的克拉霉素缓释片等。这类制剂延长了体内药物浓度超过MIC的时间，不仅提高了药物的杀菌活性，而且提高了服药的依从性。而在我国，研究抗生素类药物缓释制剂则起步较晚，20世纪90年代上海医药工业研究院率先成功研制了国内第一个抗生素缓释制剂——头孢氨苄缓释胶囊，随后又开发了头孢克洛缓释胶囊。目前国外应用抗生素缓释制剂已经超过50％，而我国却还不到10％。2002年12月13日，美国FDA批准德国Bayer公司研发的盐酸环丙沙星缓释片(500mg)上市，氟喹诺酮类缓释制剂的研究开发逐渐成为国内外关注的热点。随着印度Ranbaxy制药有限公司研制的盐酸环丙沙星缓释片及氧氟沙星缓释片(400rag)在国内外上市后，我国也有多个单位开始研究氟喹诺酮类药物的缓释制剂，包括盐酸环丙沙星缓释片、盐酸环丙沙星缓释胶囊、氧氟沙星缓释片、氧氟沙星缓释胶囊等。， 抗生素类药物缓释制剂的开发目的 如同其他类药物一样，抗生素类药物缓释制剂的开发目的如下： 1．通过特殊的设计，减慢药物活性成分的释放，减低药物活性成分的吸收，使血药峰浓度Cmax降低，减少不良反应发生率和／或强度。 2．缓释作用使得制剂具有较稳定和较长时间的治疗作用，减少给药次数，提高依从性。 3．适应临床治疗需要。缓释制剂的依从性好，作用平缓，比较适用于一些慢性疾病的长期治疗。 这些目的的根本点在于安全有效的同时，又使得药理活性最佳化，这是关键。 二、抗生素类药物缓释制剂的药理基础和特性 抗感染类药物／抗生素类药物种类繁多，作用机理各异，为达到安全有效、又兼顾药理活性最佳化，哪一类药物比较适宜发展为缓释制剂?不是所有的抗生素类药物都能实现安全有效和药理活性最佳化，开发缓释制剂，应特别注意抗生素类药物的药理基础和特性，一般应考虑的主要因素包括： 1．消除半衰期。半衰期的长短，直接关系到开发的合理性，过长、过短的半衰期都不适宜开发。太长无必要，太短则需增大缓释制剂的药量才能达到缓释作用，如此则存在着安全性问题。一般而言，一天用药多次、半衰期为2—12小时的药物，比较适宜开发为缓释制剂。此时，尚需注意消除半衰期和生物有效期是否一致。对于消除半衰期短，而生物有效期过长的药物，则同样无开发的必要性。 2．首过效应。一般而言，缓释制剂的释放速度较普通制剂慢很多，首过效应明显，则缓释制剂的生物利用度下降，影响治疗的有效性。 3．治疗范围和作用强度。治疗范围和作用强度与药物的安全性密切相关。缓释制剂虽然可以降低Cmax，降低不良反应，但由于缓释制剂的药量都大于单次用量，一旦发生突释，则易引起严重不良反应。此外，如果难以判断治疗范围，有效浓度不能确定，则开发为缓释制剂的危险性较大，且也不能科学建立释药速度的有效控制，无法实现缓释机制。 4．药物在胃肠道的溶解性和吸收特性。缓释制剂的释放依靠其在胃肠道的溶解和扩散来实现，且吸收无局限性。如果溶解较低、释药量较少、存在特定的吸收部位，则难以达到缓释制剂的开发目的。对于一天给药一次的缓释制剂，此更为重要。 5．抗生素类药物的特性。抗生素类药物不同于其他类药物，