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抗血小板药物抵抗研究现状 白求恩国际和平医院心血管内科 赵玉英 抗血小板药物抵抗的定义 抗血小板药物抵抗的临床意义 抗血小板药物抵抗的实验室检查方法 抗血小板药物抵抗的可能机制 抗血小板药物抵抗的处理策略 定义与发生率 目前对AR和CR均没有统一的诊断标准. 一般认为AA诱导的血小板聚集率20%也就是抑制率80%定义为AR CR的定义为经验性 比较普遍应用的是是治疗前后ADP诱导的血小板聚集率下降≤10%. 阿司匹林抵抗的产生机制 阿司匹林抵抗的机制有许多，但并未完全阐明，部分可控，部分仍有待探索。 研究显示，依从性差有可能是其中最重要的危险因素之一。 高CRP、高血糖、高血脂与阿司匹林抵抗有关。 AR与基因多态性的关系 阿司匹林抵抗发生率比较低不超过1%-5% 氯吡格雷抵抗的各种诊断标准 国际上尚缺乏公认的一致性标准。不同研究采用的定义大都是经验性的。 Muller等]定义CR是指当给予600 mg负荷剂量的氯吡格雷后4小时对ADP诱导的血小板聚集较基线相比降低10%，降低10%～29%则定义为半抵抗，抑制30%则为正常反应。 Gurbel等将其定义为用百分比计算血小板聚集，使用5 μmol/L的ADP作激动剂，基线值与使用氯吡格雷最大血小板聚集率的差值10%定义为CR。 Barragan等将其定义为在治疗的任何时间内血小板反应性均相对较高(50%)。 治疗期间高血小板反应性 high on-treatment platelet reactivity HTPR 1 血管舒张刺激磷蛋白－磷酸化（VASP-P）检测显示血小板活性指数（PRI）＞５０％； 2 快速血小板聚集功能(VerifyNow P2Y12）检测P2Y12反应单位PRU＞２３0； 3 ５μmol/L PLADP ＞４６％； 血栓弹力图 对氯吡格雷反应性的检测 血小板抑制率评价标准： ＜20%为无作用， 20%～50%为反应不良 50%～75%为有效 ＞75%为显效 CR发生率 CR的发生率波动于4.2%～31%。各家报道不尽一致，可能与下列因素有关： (1)缺乏公认的统一标准； (2)判定标准及研究样本的不同； (3)血小板PLT聚集的检测方法不同； (4)患者本身存在导致血小板反应基线值增大的因素。 治疗前的高反应性是HTPR的重要预测因素 虽然阿托伐他汀与氯吡格雷的代谢物与CYP3A4相关，但由于人体内肝脏有丰富的CYP3A4表达，临床剂量的阿托伐他汀与CPG的血药浓度远未达到CYP450 3A4的饱和浓度，而且它们都不是后者的特异性强激动剂或抑制剂， 另一方面，氯吡格雷可由多种CYP450同工酶系统所激活，而不局限于CYP450 3A4。 随后进行的研究结果也表明，氯吡格雷的抗血小板效应并未受到他汀类药物的影响 ARCTIC-GENE 基因型与氯吡格雷抵抗 调整治疗后氯吡格雷抵抗的发生率 亚洲悖论 由于亚洲人血小板低反应比例与临床结局之间存在显著差异，因此提出东亚悖论概念 血小板聚集功能检测 血小板聚集功能是血小板的主要功能之一，也是血小板在血栓形成过程中的主要的功能表现。 现有的血小板聚集功能检测是在体外模拟体内状况，在全血或富含血小板血浆中加入诱聚剂（ADP、花生四希酸、胶原等）刺激血小板上相应的受体，诱导血小板聚集，并对其聚集功能水平进行评价的方法。 不同个体、不同状态（如用抗血小板药前、后及对药物的敏感程度不同），血小板反应出不同的聚集功能状态。 因此该项检测结果可以反映血小板总体功能状态，并可以直接用于评价患者使用抗血小板药物后药效情况 该检测使用枸橼酸钠作为抗凝血剂。 激活的血小板和包被纤维蛋白原的珠粒之间发生凝集，沉入底部，引起标本透光率的增加。通过检测某一时间段内血小板聚集所致透光率的改变，即可了解血小板活性的高低；血小板聚集拮抗剂（ 如抗血小板治疗药物） 存在时，血小板反应单位（PRU）值会迅速下降。 结果发现，VASP组患者无一例发生MACE事件，而对照组发生8例（10％，2例心血管死亡，4例支架内血栓，2例TVR，P=0.007）。VASP组患者有3例发生轻微出血事件，而对照组有4例（P=1.0），两组无一例发生严重出血事件。? 通过检测血管舒张剂刺激磷蛋白（VASP）指导PCI术前负荷量氯吡格雷的应用安全、有效，能够显著降低术后主要心血管事件！ 该试验阴性的可能原因有许多，包括 纳入人群为低危患者 心血管事件发生率低 高剂量组的血小板活性抑制仍欠缺 以及标准剂量组血小板活性高达40％。 另一个潜在的原因是，HTPR可能在PCI术后本身就不能被高剂量氯吡格雷抑制 GRAVITAS试验的事后归因分析显示，PCI术后12-24小时血小板活性208 PRU与较低的心血管事件发生率相